Significato della malattia misurabile residua negli adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica Philadelphia-positiva. Uno studio GRAAPH-2014

A cura di:

Marco Beldinanzi

Ematologia, Università Sapienza, Roma

Robin Foà

Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma

Sabina Chiaretti

Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma

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Nella leucemia acuta linfoblastica Philadelphia-positiva (LAL Ph+), la quantificazione del trascritto del gene di fusione BCR::ABL1 è considerato il marcatore standard per il monitoraggio della malattia misurabile/minima residua (MMR). Tuttavia, evidenze recenti hanno documentato la presenza del BCR::ABL1 in altri compartimenti ematopoietici contribuendo alla definizione di una nuova entità definita LAL Ph+ multilineage/CML-like, in contrapposizione alla LAL Ph+ lymphoid/typical in cui il BCR::ABL1 rimane ristretto al solo compartimento linfoide.

Lo studio di Kim et al (Journal of Clinical Oncology, 2024) (Kim R et al, 2024) si è focalizzato sul monitoraggio prospettico della MMR in una corte composta da 259 pazienti con LAL Ph+, arruolati nel protocollo GRAAPH-2014, che hanno raggiunto la remissione morfologica completa (RMC).

La MMR è stata monitorata mediante PCR quantitativa (RQ-PCR) utilizzando il trascritto di fusione di BCR::ABL1 ed i riarrangiamenti genici clonali delle immunoglobuline e/o del T-cell receptor (IG/TR) come marcatori. In 37 pazienti, BCR::ABL1 è stato monitorato anche partendo da DNA genomico (gDNA) sequenziando il breakpoint paziente-specifico. In ultimo, in 75 pazienti sono state utilizzate anche le delezioni intrageniche di IKZF1 come marcatore di MMR.

Il confronto tra i livelli di MMR ottenuti mediante BCR::ABL1 e IG/TR condotta su un totale di 1389 campioni ha mostrato una discordanza significativa tra i due marcatori (r_s = 0,45) evidenziando livelli di BCR::ABL1 persistentemente positivi; la discordanza si è confermata anche confrontando i livelli di BCR::ABL1 su gDNA e IG/TR (r_s = 0,20), mentre è stata confermata la concordanza tra i livelli di BCR::ABL1 monitorato su gDNA e RNA (r_s = 0,89).

Al fine di comprendere la discordanza nei valori di MMR e l’origine del segnale di BCR::ABL1, 21 campioni sono stati separati mediante cell-sorting e, tra questi, in tutti i casi che presentavano risultati di MMR discordanti il BCR::ABL1 è stato rilevato anche in cellule mieloidi, T o B mature non leucemiche, suggerendo quindi un coinvolgimento di altri compartimenti ematopoietici. L’analisi della cinetica dei livelli di MMR valutata, come da protocollo, successivamente ad ognuno dei 4 cicli di terapia e prima del trapianto (allo-SCT) ha consentito agli autori di individuare due gruppi con due differenti andamenti: pazienti con MMR concordante a tutti i time point (TP) valutati e pazienti che presentavano almeno 2 punti discordanti. Tale analisi ha consentito di classificare 98 (43%) dei 228 pazienti (valutabili ad almeno due TPs) come LAL Ph+ multilineage. Non vi erano differenze significative tra LAL Ph+ multilineage e lymphoid/typical, con l’eccezione di un maggior numero di polimorfonucleati, un numero inferiore di blasti, e una predominanza della proteina di fusione p210 nel primo sottogruppo (p<0,001, p=0,001 e p<0,001)

Ad un follow-up mediano di 3,8 anni, i pazienti LAL Ph+ multilineage hanno mostrato una disease-free survival (DFS) e overall survival (OS) comparabile ai pazienti LAL Ph+ lymphoid/typical (DFS: 73,7% vs 69,7%, P = 0,49; OS: 77,4% vs 82,5%, p = 0,28), ma un tasso superiore di allo-SCT (74% vs 55%; p = 0,003).

È stato analizzato il significato prognostico di entrambi i marcatori a differenti momenti del trattamento. Il mancato raggiungimento di livelli di BCR::ABL1 <0,01% non è risultato associato ad una ridotta DFS, indipendentemente dal TP considerato o dall’allocazione ad allo-SCT; inoltre, nei pazienti con IG/TR <0,01% non vi era differenza nella DFS se ulteriormente stratificati per la persistenza di BCR::ABL1, indicando come la persistenza di BCR::ABL1 in cellule non leucemiche non influisca sulla DFS.

Gli autori suggeriscono quindi che il monitoraggio della MMR mediante BCR::ABL1 non è in grado di identificare accuratamente i pazienti ad elevato rischio di fallimento del trattamento. Al contrario, una MMR IG/TR ≥0,01% post-ciclo 2 e ciclo 4 (sebbene meno frequente) è risultata associata ad una DFS significativamente minore, suggerendo una clearance subottimale. Infine, gli autori evidenziano come i pazienti IG/TR positivi prima dell’allo-SCT trapianto hanno avuto un maggiore numero di eventi con ridotta DFS, al contrario di quanto osservato sulla base del BCR::ABL1 .

Infine, gli autori alla luce dei dati ottenuti hanno costruito un modello prognostico mediante analisi multivariata: una conta leucocitaria ≥30×10⁹/L alla diagnosi e IG/TR ≥0,01% al punto MRD2 risultano variabili indipendenti in grado di discriminare al meglio il gruppo ad elevato rischio, composto dal 58% dei pazienti studiati, caratterizzato da una minore DFS e OS (HR, 3,72 [95% CI, 1,93 – 7,15]; p < 0,001; HR, 2,89 [95% CI, 1,32 – 6,30]; p = 0,008). Infine, è emerso anche come nel gruppo ad elevato rischio l’allo-SCT sia stato in grado di migliorare drasticamente la DFS e OS (HR, 0,33 [95% CI, 0,18 – 0,60]; P < 0,001; HR, 0,29 [95% CI, 0,15 – 0,59]; P = 0,001).

In conclusione, gli autori identificano il 45% dei pazienti come LAL Ph+ multilineage sulla base della discordanza dei livelli di MMR ad almeno due TPs confermando il dato mediante l’identificazione del BCR::ABL1 in altri compartimenti ematopoietici.

Sulla base dei dati descritti, gli autori affermano che i livelli di BCR::ABL1 non riflettono la clearance linfoblastica e sono a sostegno della diffusione dell’utilizzo delle IG/TR  come marcatore di MMR nella LAL Ph+ dell’adulto avendone dimostrato il valore prognostico. Questi dati, che potrebbero rappresentare una evoluzione nella gestione dei pazienti affetti da LAL Ph+, devono essere tuttavia essere confermati da altri studi. Nell’attuale trial GIMEMA ALL2820, che sta per concludere l’arruolamento, non ci è possibile confermare questi risultati, anche in virtù dell’esiguità nel numero delle recidive.

Fonte:

Kim R, Chalandon Y, Rousselot P, et al. Significance of Measurable Residual Disease in Adult Philadelphia Chromosome-Positive ALL: A GRAAPH-2014 Study. J Clin Oncol. 2024;42:3140-3150.