Malattia di Rosai-Dorfman

 

Definizione e Classificazione

 

La malattia di Rosai-Dorfman (RDD) è un raro disordine istiocitario caratterizzato da una proliferazione benigna di cellule istiocitarie S100-positive all’interno dei seni linfonodali e dei vasi linfatici di organi interni (Foucar E et al, 1990; Galicier L et al, 2007).

Questa patologia fu descritta per la prima volta nel 1965 da Pierre-Paul Louis Lucien Destombes, che riportò 4 casi di giovani pazienti che presentavano una “adenite con eccesso di lipidi” (Destombes P, 1965). Nel 1969, tale patologia fu catalogata da due anatomopatologi, Juan Rosai e Ronald F. Dorfman, come un’unica entità clinico-patologica e definita come istiocitosi dei seni con linfoadenopatia massiva (Rosai J e Dorfman RF, 1969).

Inizialmente la malattia di Rosai-Dorfman è stata considerata come un disordine benigno, nonostante la sua propensione alla formazione di grandi masse e la sua capacità di diffondere ai siti nodali ed extranodali. In realtà, nella maggior parte dei pazienti con questa malattia si può osservare un’estrema variabilità clinica e un decorso indolente caratterizzato da frequenti riattivazioni e remissioni (Rosai J e Dorfman RF, 1972; Sanchez R et al, 1977).

Nella prima classificazione delle istiocitosi, pubblicata nel 1987 dal Working Group dell’Histiocyte Society, venivano descritte 3 categorie: le istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL), le istiocitosi non-Langerhans e le istiocitosi maligne. In riferimento a questa classificazione, la malattia di Rosai-Dorfman era classificata come istiocitosi a cellule non-Langerhans, derivante dalla linea macrofagica, con caratteristiche immunofenotipiche diverse dall’ICL.

Nel 2016, l’Histiocyte Society ha stilato l’ultima revisione della classificazione delle istiocitosi e delle neoplasie delle linee dendritica e macrofagica in base ai meccanismi patogenetici, al tipo di presentazione clinica e alle caratteristiche molecolari. Secondo questa ultima revisione le istiocitosi sono suddivise in 5 gruppi: i disordini a cellule di Langerhans sono classificate come gruppo L, le forme cutanee e mucocutanee come gruppo C, le maligne come gruppo M, le Rosai-Dorfman come gruppo R e le istiocitosi emofagocitiche come H (Figura I). In quest’ultima classificazione, la malattia di Rosai-Dorfman è suddivisa in due gruppi: la forma esclusivamente cutanea rientra nel gruppo “C” e le forme sistemiche (sporadiche e familiari) fanno parte del gruppo “R” (Frater JL, 2016) (Figura I).

 

Figura I: Rappresentazione schematica delle patologie comprese nei 5 diversi gruppi in cui sono suddivisi le istiocitosi e le neoplasie delle linee dendritica e macrofagica (Frater JL, 2016).

 

L’Histiocyte Society ha ulteriormente categorizzato i singoli gruppi e in particolare ha suddiviso il gruppo “R” della malattia di Rosai-Dorfman sistemica in 5 categorie: familiare, classica (nodale), extranodale, associata a neoplasie e associata a disordini autoimmuni (Tabella I). La forma cutanea isolata rimane nell’ambito del gruppo “C” (Tabella II).

 

Tabella I: Schema di classificazione della malattia di Rosai-Dorfman sistemica, non cutanea (Emile JF et al, 2016).

 

Tabella II: Schema di classificazione della malattia di Rosai-Dorfman cutanea (Emile JF et al, 2016).

 

Epidemiologia

 

La malattia di Rosai-Dorfman è una malattia rara, più frequente nei bambini e nei giovani adulti (età mediana: 20 anni), ma può comparire a qualsiasi età. La prevalenza stimata è di 1:200.000, con un’incidenza di 100 nuovi casi ogni anno negli Stati Uniti (Mahzoni P et al, 2012). La malattia è più frequente nei maschi rispetto alle femmine (58% vs 42%) e nella razza africana (Lauwers GY et al, 2000). È riportata l’associazione con altri disordini istiocitari, come l’istiocitosi a cellule di Langerhans e il sarcoma istiocitico (Sachdev R e Shyama J, 2008), il linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin (Lu D et al, 2000). È stata descritta anche dopo trapianto di midollo osseo per leucemia linfoblastica acuta (Ambati S et al, 2008).

Dal momento della pubblicazione del registro dei pazienti affetti da malattia di Rosai-Dorfman (423 casi) da parte di Foucar et al. nel 1990 (Foucar E et al, 1990) sono stati riportati oltre 1000 casi clinici con quadri di presentazione eterogenei.

 

Eziopatogenesi

 

L’eziologia della malattia di Rosai-Dorfman è sconosciuta. Per molto tempo è stata considerata come un disordine esclusivamente infiammatorio/reattivo, poiché il riscontro intralesionale di un aumento delle citochine pro-infiammatorie motivava la migrazione dei monociti e la conseguente attivazione degli istiociti, per questo non è stato incluso nell’ultima (2017) classificazione WHO dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi (Bruce-Brand C et al, 2020).  L’attivazione funzionale potrebbe anche essere innescata con meccanismi diversi in corso di malattie autoimmuni, neoplasie ematologiche e infezioni virali (herpes virus, virus di Epstein-Barr,  citomegalovirus and HIV) (Harley EH et al, 1991, Vaiselbuh SR et al, 2014; Delacretaz F et al, 1991).

Sono stati studiati diversi agenti virali, quali l’herpesvirus umano 6, il parvovirus B19 e il virus di Epstein-Barr, come potenziali agenti scatenanti, senza riuscire a stabilire un legame causale con lo sviluppo della RDD (Bruce-Brand C et al, 2020).

Recentemente sono state evidenziate prove a sostegno di una natura clonale in sottogruppi di pazienti con RDD. Mutazioni di ARAF, MAP2K1, NRAS e KRAS sono state descritte nella RDD nodale ed extranodale, ma non cutanea, con mutazioni KRAS o MAP2K1 riscontrate nel 33% dei casi (Diamond EL et al, 2016; Garces S et al, 2017; Matter MS et al, 2017; Shanmugam V et al, 2016; Lee LH et al, 2017; Jacobsen et al, 2017). In uno studio precedente erano state riportate mutazioni driver della chinasi coinvolgenti KRAS, MAP2K1, NRAS, ARAF e CSF1R e alterazioni di geni coinvolti nel traffico intracellulare (SNX24), nella regolazione trascrizionale (CIC, INTS2, SFR1, BRD4, PHOX2B), nella regolazione del ciclo cellulare (PDS5A, MUC4), nella riparazione del DNA mismatch (ERCC2, LATS2, BRCA1, ATM) e nella via dell’ubiquitina proteasoma (USP35) (Durham BH et al, 2019).

 

Forme particolari

 

Esistono patologie che presentano un quadro istopatologico sovrapponibile a quello della malattia di Rosai-Dorfman, definito “Rosai-Dorfman-like“. Questo quadro si può osservare in corso di patologie autoimmuni, quali la sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) di tipo Ia, l’anemia emolitica autoimmune (AIHA), la malattia IgG4-correlata (Menon MP et al, 2014), il lupus eritematoso sistemico (SLE), l’artrite idiopatica giovanile (JIA) (Vaseilbuh SR et al, 2014), ma anche nelle sindromi ereditarie come l’istiocitosi di Faisalabad (Rossbach HC et al, 2006) e la sindrome “H” (Avitan-Hersh E et al, 2011).

Nell’ambito delle malattie di Rosai-Dorfman familiari sono state descritte numerose mutazioni, a carico sopratutto di due geni: SLC29A3 e TNFRSF (Morgan NV et al, 2010; Maric I et al, 2005; Xie Y et al, 2017).

Le mutazioni germline del gene SLC29A3, localizzato sul cromosoma 10q23 e che codifica per il trasportatore nucleosidico umano equilibrativo di tipo 3 (hENT3) causano: la sindrome di Faisalabad, la sindrome H e la sindrome da ipertricosi pigmentata associata al diabete mellito insulino-dipendente (PHID).

 

La sindrome di Faisalabad (OMIM 602782)

 

È una forma di istiocitosi familiare, a trasmissione autosomica recessiva. È stata descritta in alcune famiglie pakistane con caratteristiche di consanguineità (Rossbach HC et al, 2006). Dal punto di vista clinico si caratterizza per le deformità articolari, la sordità o ipoacusia neurosensoriale e le linfoadenopatie generalizzate.

 

La sindrome H (OMIM 612391)

 

È un disordine autosomico recessivo, causata da mutazioni nel gene SLC29A3. E’ caratterizzato da linfoadenopatie, iperpigmentazione cutanea, ipertricosi, contratture alla flessione delle dita delle mani e dei piedi, perdita dell’udito neurosensoriale, bassa statura, epato-splenomegalia, diabete mellito insulino-dipendente, anemia microcitica, ipogonadismo e azoospermia (Bloom JL et al, 2017).

 

La sindrome della ipertricosi pigmentata e diabete mellito insulino-dipendente non autoimmune (PHID)

 

È un rarissimo disordine autosomico recessivo, con insorgenza in età infantile. Si caratterizza per l’infiammazione severa cronica a carico della cute, cuore e pancreas (Senniappan S et al, 2013).

 

Malattia di Rosai-Dorfman e ALPS tipo Ia

 

La mutazione germline di TNFRSF del gene FAS è coinvolta nell’insorgenza di ALPS tipo Ia. Il quadro istologico linfonodale dei pazienti affetti da ALPS tipo Ia-TNFRSF mutati è caratterizzato, in quasi la metà dei casi, da una proliferazione istiocitaria tipica della malattia di Rosai-Dorfman (Maric I et al, 2005; Xie Y et al, 2017). Questi pazienti presentano manifestazioni cliniche di ALPS più aggressive, una predominanza del sesso maschile ed età di insorgenza più precoce. Le lesioni Rosai-Dorfman-like sono autolimitanti (Maric I et al, 2005).

 

Malattia di Rosai-Dorfman IgG4-correlata

 

La malattia IgG4-correlata è una patologia fibro-infiammatoria sistemica caratterizzata dalla comparsa di lesioni tumor-like a carico di vari organi, da un infiltrato linfo-plasmocitario ricco in plasmacellule IgG4+, fibrosi, flebite obliterante, moderata infiltrazione eosinofilica o formazione di granuloma e, spesso ma non sempre, da elevate concentrazioni sieriche di immunoglobuline IgG4.

In alcuni studi è stata riportata una possibile associazione tra la malattia di Rosai-Dorfman e la malattia IgG4-correlata, in considerazione del riscontro istologico di un aumento del numero di plasmacellule IgG4-positive (IgG4+) e di un rapporto IgG4/IgG >40% intralesionale, sia a livello nodale che extranodale, in alcuni pazienti con malattia di Rosai-Dorfman (Shrestha B et al, 2009; Kuo TT et al, 2009; Menon MP et al, 2014). Anche se ad oggi non esiste nessuna evidenza che possa suggerire che le due patologie condividano la stessa patogenesi, le ultime raccomandazioni prevedono la valutazione del rapporto IgG4/IgG in tutti i pazienti con malattia di Rosai-Dorfman (Emile JF et al, 2016).

 

Malattia di Rosai-Dorfman e neoplasie

 

Le caratteristiche istopatologiche della malattia di Rosai-Dorfman sono state osservate in pazienti con linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin. In questi casi, il linfoma può precedere, seguire o presentarsi contemporaneamente nello stesso linfonodo (Lu D et al, 2000; Akria L et al, 2013). Sono stati descritti casi dopo sindrome mielodisplastica (Long E et al, 2007) o secondari ad un trapianto di midollo per leucemia acuta (Ambati S et al, 2008), in associazione ad un sarcoma cutaneo a cellule chiare (Hassani J et al, 2016) e in concomitanza o secondario alle istiocitosi del gruppo L o alle istiocitosi maligne (Cohen-Barak E et al, 2014; O’Malley DP et al, 2010). Dal punto di vista morfologico, la malattia di Rosai-Dorfman si definisce come associata a neoplasia se sono presenti >10% di infiltrato con istopatologia tipica (istiociti con fenomeni di emperipolesi), altrimenti rientra nel processo reattivo.

 

Malattia di Rosai-Dorfman immuno-correlata

 

In circa il 10% dei casi è presente una coesistenza tra malattia di Rosai-Dorfman e disordine immune (Foucar E et al, 1990). È stata riscontrata in pazienti affetti da SLE, da artrite giovanile idiopatica, da anemia emolitica autoimmune (Grabczynska SA et al, 2001; Vaiselbuh SR et al, 2014), immunodeficienza acquisita HIV-correlata (Nathan B et al, 2016) e in un caso di malattia leucoproliferativa autoimmune RAS-correlata (Ragotte RJ et al, 2017).

 

Origine e differenziamento della cellula della malattia di Rosai-Dorfman

 

Le cellule di Rosai-Dorfman derivano dai monociti circolanti (Quaglino P et al, 1998). È stato dimostrato che sia gli istiociti della malattia di Rosai-Dorfman che le cellule infiltranti mononucleate di piccola taglia presenti nelle lesioni condividono l’espressione di CD11c, CD14 e di CD33. I monociti infiltranti, tuttavia, al contrario degli istiociti della malattia di Rosai-Dorfman, esprimono anche CD11b, CD16, CD36, lisozima, Mac-387 e HLA-DR e S100 (Paulli M et al, 1992).

Come le cellule di Rosai-Dorfman, anche i monociti nella fase iniziale fase di reclutamento verso la lesione infiammatoria esprimono sulla propria superficie le proteine mieloidi correlate (MRP) 8 e 14, entrambe appartenenti alla famiglia delle proteine S-100 (Lagasse E e Weissman IL, 1992; Middel P et al, 1999). Entrambe le proteine MRP8 e MRP14 sono espresse contemporaneamente dai monociti solo nella prima fase del reclutamento e vengono perdute prima della completa maturazione (Zwadlo G et al, 1988). L’iper-espressione di queste due proteine nelle cellule di Rosai-Dorfman può indicare un blocco dello stato di differenziazione. Inoltre, in considerazione dell’assenza di S-100 nei monociti infiltranti (Paulli M et al, 1992), si può dedurre che solo una parte dei monociti reclutati subisce il blocco della differenziazione, mentre altri possono maturare completamente e perdere l’espressione di MRP8/MRP14.

Il blocco della differenziazione sarebbe all’origine dell’accumulo delle cellule patologiche di Rosai-Dorfman all’interno dei seni linfonodali. Infatti, recenti studi hanno dimostrato che un particolare sottogruppo di monociti dei roditori, le cellule Ly-6C^high, possono migrare nei linfonodi per indurre l’espansione delle cellule T CD8+ mediante la presentazione dell’antigene senza prima differenziarsi in macrofagi o in cellule dendritiche (Leirião P et al, 2012; Jakubzick C et al, 2013). Pertanto, in presenza di alcuni stimoli sconosciuti, è possibile che una parte dei monociti che vengono reclutati nei seni linfonodali per svolgere il ruolo di cellula presentante l’antigene, possano presentare un blocco di differenziazione, dando così origine all’accumulo di cellule patologiche di Rosai-Dorfman all’interno dei seni linfonodali stessi. L’espansione delle cellule T CD8+ in questo processo può spiegare l’inversione del rapporto CD4/CD8, caratteristico dei pazienti affetti da questa patologia.

Le cellule di Rosai-Dorfman hanno una patologica incapacità di presentazione dell’antigene ai linfociti T CD4+ per l’assenza di HLA-DR. Questa incapacità può determinare l’inclusione specifica dei linfociti CD4+ intatti all’interno delle cellule di Rosai-Dorfman, fenomeno conosciuto come emperipolesi (Reid FM et al, 1979, Mir R et al, 1985). Istologicamente, l’emperipolesi è maggiormente presente in quelle cellule di Rosai-Dorfman con malattia in fase “stabile” rispetto alle fasi di “esacerbazione acuta” o di “riattivazione ingravescente” (Iyer VK et al, 2009).

 

Trasduzione del segnale

 

I monociti reclutati nei siti infiammatori vengono attivati a produrre il fattore di stimolazione delle colonie dei macrofagi (M-CSF) (Gruber MF et al, 1992), che a sua volta, induce l’espressione di TNFα, IL-1β e IL-6 (Ji XH et al, 2000). Queste ultime tre citochine sono sempre espresse anche dalle cellule di Rosai-Dorfman (Foss HD et al, 1996), così come è sempre costitutivamente espresso il recettore di M-CSF (c-fms) (Middel P et al, 1999).

Il ruolo del M-CSF nella patogenesi della malattia di Rosai-Dorfman è emerso in numerose ricerche. In uno studio è stato dimostrato che i macrofagi trattati con M-CSF esprimono il recettore della transferrina e non esprimono HLA-DR, assumendo così, un fenotipo che coincide almeno in parte a quello delle cellule di Rosai-Dorfman (Paulli M et al, 1992; Na YR et al, 2015). Un altro studio ha dimostrato come sia possibile creare un modello in vitro di malattia di Rosai-Dorfman trattando i macrofagi con M-CSF (Jadus MR et al, 1995). In presenza di M-CSF, i monociti reclutati all’interno delle lesioni infiammatorie si differenziano in cellule di Rosai-Dorfman e iniziano a loro volta a produrre M-CSF, TNFα, IL-β e IL-6 attraverso l’attivazione dei pathways Ras/Raf/MEK/ERK1/2 e PI3K/Akt (Hamilton JA, 1997; Pixley FJ e Stanley ER, 2004), entrambi convergenti nel network del complesso 1 del bersaglio della rapamicina nei mammiferi attivato (mTORC1) (Weichhart T et al, 2015). L’attivazione di mTORC1 potrebbe inibire l’attività della glicogeno sintasi chinasi-3β (GSK3β) (Wang H et al, 2011; Ponticos M et al, 2015) aumentando l’espressione dell’ oncosoppressore omologo deleto della fosfatasi e della tensina (PTEN) (Al-Khouri AM et al, 2005) e dei biomarcatori di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), come Snail/Slug (Kim JY et al, 2012; Zhou BP et al, 2004), ostacolando la formazione dei microtubuli e impedendo perciò il rilascio di MRP8 e MRP14 (Figura II). L’accumulo di MRP8 nei monociti può ridurre l’efflusso di colesterolo determinando così la formazione dei caratteristici istiociti schiumosi.

Le proteine MRP8/MRP14 sono associate all’aumentata secrezione di IL-1 e TNFα. A loro volta, l’IL-1 e il TNFα promuovono la produzione di M-CSF dai monociti formando in questo modo un circuito amplificato che permette lo sviluppo della malattia di Rosai-Dorfman.

 

Figura II: Modello della patogenesi della malattia di Rosai-Dorfman (Cai Y et al, 2017).

 

Negli stadi precoci del differenziamento dei monociti, Ras favorisce e indirizza i progenitori verso la linea monocitaria (Pearn L et al, 2007), mentre le vie di MEK/ERK e di PI3K sono specificamente coinvolte nel differenziamento dei macrofagi (Gobert Gosse S et al, 2005; Richardson ET et al, 2015; Kubota Y et al, 1998). I pathways di segnale ERK/mTORC1 e PI3K/Akt/mTORC1, nella fase di attivazione iniziale dei monociti/macrofagi, sono in grado non solo di modificare la migrazione cellulare dei macrofagi, ma anche di incrementare la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-1β, IL-6 e TNFα (Weichhart T et al, 2015; Xie S et al, 2014).

Nella malattia di Rosai-Dorfman, l’attivazione dei pathways di ERK e di PI3K/Akt attraverso il legame di M-CSF con c-fms dei monociti può probabilmente innescare diversi bersagli a valle come mTOR, PTEN ed EMT (Hamilton JA, 1997; Pixley FJ et al, 2004). L’ipotesi del coinvolgimento di mTOR nella malattia di Rosai-Dorfman è supportata dalla identificazione di IL-1β, IL-6 e TNFα nelle cellule di Rosai-Dorfman (Foss HD et al, 1996) e dall’efficacia di sirolimus, un antagonista di mTOR, in un paziente affetto da malattia di Rosai-Dorfman recidivante/refrattario (Cooper SL et al, 2016). È stato riportato il caso di un paziente affetto da malattia di Rosai-Dorfman cutanea isolata, in cui è stata evidenziata con l’immunoistochimica la positività dei marcatori molecolari PTEN, EMT, vimentina, N-caderina, fibronectina, β-catenina e Slug (Zheng M et al, 2013).

Sembrerebbe esistere una stretta corrispondenza tra GSK3β e MRP8/MRP14. L’inibizione di GSK3β da parte di M-CSF potrebbe impedire la formazione di microtubuli attraverso la fosforilazione di tau, bloccare il rilascio di MRP8 e MRP14 e motivare così, la persistenza di MRP8 e MRP14 nelle cellule di Rosai-Dorfman (Timm T et al, 2008).

 

Ruolo delle citochine

 

Il quadro clinico della malattia di Rosai-Dorfman è correlato agli effetti prodotti dalle citochine TNFα, IL-1β e IL-6.

La produzione cronica di IL-6 è responsabile dell’anemia da infiammazione cronica, di ipergammaglobulinemia policlonale, dell’aumentata produzione della amiloide A sierica e delle immunoglobuline IgG4 (Tanaka T e Kishimoto T, 2014; Liu L et al, 2013; Röcken C et al, 2000).

L’IL-6 promuove l’espressione di c-fms nei monociti (Chomarat P et al, 2000), la cui persistenza è determinante nel reclutamento di monociti e delle cellule di Rosai-Dorfman (Middel P et al, 1999). Inoltre, la IL-6 facilita la migrazione extra-vascolare dei neutrofili e dei monociti, con conseguente accumulo nell’infiltrato tipico (Kaplanski G et al, 2003).

L’IL-1β ed il TNFα favoriscono il legame del CD44 all’acido ialuronico, evento chiave nell’adesione e nel rolling dei monociti (Zarbock A et al, 2011) attraverso le cellule endoteliali (Vigetti D et al, 2010; Levesque MC e Haynes BF,1997).

L’IL-1β, l’IL-6 ed il TNFα, nella malattia di Rosai-Dorfman, promuovono anche l’attivazione di mTORC1 attraverso la regolazione positiva di M-CSF e c-fms, creando un circuito aberrante attraverso il quale l’M-CSF promuove l’espressione di citochine infiammatorie e viceversa.

 

Mutazioni genetiche nella malattia di Rosai-Dorfman

 

Le recenti indagini molecolari hanno permesso di identificare alcuni markers clonali in un terzo dei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman; in particolare, mutazioni reciprocamente esclusive di NRAS, KRAS, MAP2K1 e ARAF (Figura III) (Abla O et al, 2018).

 

Figura III: Panorama delle diverse mutazioni chinasiche documentate nella malattia di Rosai-Dorfman. (A) Diagramma a torta illustrante le mutazioni chinasiche attivanti note nella malattia di Rosai-Dorfman (n=34). (B) Diagrammi di mutazioni somatiche descritte in KRAS e NRAS. (C) Diagramma delle mutazioni somatiche identificate in MAP2K1. (D) Diagramma della mutazione identificata del gene ARAF (Abla O et al, 2018).

 

L’identificazione dei markers clonali conferma l’ipotesi che la malattia di Rosai-Dorfman sia un processo neoplastico in cui l’attivazione del pathway MAPK/ERK svolge un ruolo essenziale (Diamond EL et al, 2016; Shanmugam V et al, 2016; Lee LH et al, 2017; Garces S et al, 2017; Matter MS et al, 2017; Jacobsen E et al, 2017). I pazienti con geni mutati sono più giovani, per la maggior parte pediatrici, presentano prevalentemente una malattia linfonodale a livello della regione testa-collo e un esordio multifocale. Lo stato mutazionale non correla invece con l’outcome clinico (Garces S et al, 2017).

A differenza della ICL e della malattia di Erdheim-Chester, la mutazione di BRAF-V600E non era stata mai identificata nei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman fino al 2015 (Haroche J et al, 2012; Chakraborty R et al, 2014; Cohen-Aubart F et al, 2015).

Di recente, sono stati descritti tre casi di RDD con mutazioni BRAF (Fatobene G et al, 2018; Richardson TE et al, 2018; Mastropolo R et al, 2019).  In un caso di RDD nodale è stata riscontrata la presenza della mutazione BRAF V600E usando la PCR digitale multiplex picodroplet, ma non confermata con la tecnica del pirosequenziamento (Fatobene G et al, 2018). In un caso di RDD con coinvolgimento del sistema nervoso centrale è stata trovata una singola mutazione somatica patogena nell’esone 12 del gene BRAF (Richardson TE et al, 2018). In un paziente con RDD sistemica associata a ICL è stata evidenziata con l’immunoistochimica nelle cellule mononucleate del sangue venoso periferico la mutazione BRAF V600E (Mastropolo R et al, 2019).

Nella tabella III sono descritte le mutazioni somatiche, ad oggi identificate, nei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman.

 

Tabella III. Elenco delle mutazioni somatiche identificate nella malattia di Rosai-Dorfman (Abla O et al, 2018).

 

Criteri diagnostici

 

Gli aspirati con ago sottile possono orientare nella diagnosi con l’identificazione di una popolazione eterogenea di linfociti, plasmacellule e istiociti di grandi dimensioni con nuclei ovali vescicolari e nucleoli cospicui (Rajyalakshmi R et al, 2020).
La diagnosi di certezza si basa sul riscontro delle tipiche lesioni all’esame istologico su biopsia del tessuto, che evidenzia un quadro di dilatazione dei seni linfonodali accompagnato da un infiltrato polimorfo composto da istiociti, cellule mononucleate di piccole dimensioni, linfociti policlonali e plasmacellule (Bonetti F et al, 1987; Paulli M et al, 1992). Gli istiociti sono di grandi dimensioni, schiumosi e contengono abbondante citoplasma sia granulare che vacuolato, con nuclei vescicolari medio-grandi di forma tondeggiante-ovale ben delineata. Nella maggior parte dei nuclei il piccolo nucleolo centrale è singolo, ben distinto e di colorazione acidofila. Non si osservano atipie né mitosi (Paulli M et al, 1992). I linfociti intrasinusoidali sono costituiti principalmente da linfociti T maturi con una prevalenza della quota a fenotipo CD4+ che eccede rispetto al sottogruppo CD8+ (Paulli M et al, 1992).

La caratteristica istologica tipica, sebbene non specifica, di importanza diagnostica, risiede nel fenomeno chiamato linfocitofagocitosi o emperipolesi (Rosai J e Dorfman RF, 1972), definito da Humble come “la penetrazione attiva di una cellula da parte di un’altra che rimane intatta” (Humble JG et al, 1956). In questi casi, la cellula inglobata mantiene l’integrità strutturale all’interno dell’altra cellula, ed entrambe possono coesistere senza anomalie anche per un periodo di tempo limitato. Al contrario, nella fagocitosi, gli enzimi lisosomali distruggono le cellule inglobate.

Nella maggior parte dei casi le cellule più frequentemente coinvolte nel processo di emperipolesi sono i linfociti che vengono ritrovati intrappolati intatti e vitali all’interno del citoplasma della maggior parte degli istiociti (Figura IVa). Solo occasionalmente le cellule di Rosai-Dorfman possono essere “ingolfate” anche da plasmacellule, neutrofili ed eritrociti. L’emperipolesi è il segno distintivo della malattia di Rosai-Dorfman ma non esclusivo, poiché esso è riscontrabile anche in altre istiocitosi (malattia di Erdheim-Chester, xantogranuloma giovanile e istiocitosi maligne) (Diamond EL et al, 2014), ma anche in patologie oncologiche (melanoma, neuro-blastoma e rabdomiosarcoma) (Lee KP, 1989).

Il quadro istologico linfonodale mostra una infiltrazione di istiociti S100+ all’interno dei seni e di linfociti B attivati e numerose plasmacellule IgG4/IgG, alcune con corpi di Russel, nella corticale. Può essere presente anche una marcata fibrosi capsulare (Rosai J e Dorfman RF, 1969; Jaffe ES, 1988).

Le lesioni extranodali sono caratterizzate da una maggiore fibrosi e minore infiltrazione dei tipici istiociti e/o fenomeni di emperipolesi. In questi casi è importante l’immunoistochimica per individuare gli istiociti residui in un ricco background linfoplasmocitico con fibrosi stromale e una reazione xantomatosa di grado variabile. Nei casi extranodali, la diagnosi differenziale deve essere fatta con la malattia di Erdheim-Chester.

L’immunoistochimica dei grandi istiociti della Rosai-Dorfman è caratterizzata dalla positività per S100, fascina e CD14, variabile positività per CD68 e CD163, e negatività per CD1a e CD207, che la distingue dalla ICL (Figura IV b,c,d).

 

Figura IV: Caratteristiche istopatologiche della malattia di Rosai-Dorfman. (A) Istiociti con emperipolesi, tipico della malattia di Rosai-Dorfman. (B,C) Grandi istiociti con emperipolesi, colorazione immunoistochimica positiva per S100 e CD68. (D) Colorazione per CD1a negativa (Cai Y et al, 2017).

 

Le caratteristiche immunoistochimiche che permettono la diagnosi differenziale tra le diverse istiocitosi croniche sono riassunte nella Tabella IV. Le lesioni nella malattia di Rosai-Dorfman risultano essere positive, all’ immunoistochimica, ad altri antigeni, quali gli antigeni pan-macrofagici (EBM11, HAM 56 e Leu-M3), gli antigeni associati alla fagocitosi (recettore Fc per IgG, recettore C3) e quelli associati alle fasi iniziali dell’ infiammazione (Mac-387, 27E10), gli antigeni ristretti più ai monociti piuttosto che ai macrofagi tissutali (OKM5, Leu-M1), i marcatori di attivazione (Ki-1 e recettori per transferrina e IL-2) e di attività lisosomiale (lisozima, α 1-antitripsina e α 1-istotimotripsina) (Bonetti F et al, 1987; Eisen RN et al, 1990; Pettinato G et al, 1990). L’espressione di CD68, CD163, catepsina D e catepsina E dimostra come la cellula di Rosai-Dorfman presenti il fenotipo tipico della cellula presentante l’antigene (Gaitonde S, 2007; Eisen RN et al, 1990; Paulli M et al, 1994).

 

Tabella IV: Caratteristiche immunoistochimiche di ICL, malattia di Rosai-Dorfman e malattia di Erdheim-Chester.

 

Le lesioni caratteristiche della malattia di Rosai-Dorfman presentano una moderata espressione di IL-6, che potrebbe essere correlata all’aumento delle plasmacellule policlonali con aumentata espressione delle IgG4. L’aumentata espressione di IL-1β e di TNFα sembra essere correlata all’insorgenza dei sintomi sistemici (Foss HD et al, 1996). La diagnosi di malattia di Rosai-Dorfman linfonodale prevede l’esclusione della presenza di altre patologie associate (Picarsic J e Jaffe R, 2018). Infatti, una quota <10% di cellule reattive “Rosai-Dorfman-like” può costituire il tipico infiltrato infiammatorio che accompagna le neoplasie maligne primitive, che devono essere sempre escluse.

 

Caratteristiche cliniche

 

Le localizzazioni con i sintomi e/o segni all’esordio dei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman sono dettagliati nella Tabella V.

 

Tabella V: Sintomi e/o segni all’esordio dei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman (Abla O et al, 2018).

 

Malattia di Rosai-Dorfman classica (nodale)

 

Circa il 90% dei pazienti affetti da malattia di Rosai-Dorfman presenta massive e indolenti linfoadenopatie laterocervicali bilaterali (Figura V) con o senza febbre intermittente, sudorazione notturna e perdita di peso (Cohen Aubart F et al, 2018; Al-Khateeb TH, 2016). Possono essere coinvolti anche le stazioni linfonodali mediastiniche, ascellari e inguinali, mentre le linfoadenopatie retroperitoneali sono rare (Sodhi KS et al, 2005). La prognosi correla con il numero delle stazioni linfonodali coinvolte (Foucar E et al, 1990).

 

Figura V. Tipico quadro di presentazione della malattia di Rosai-Dorfman linfonodale (Abla O et al, 2018; Rosai J e Dorfman RF, 1972).

 

Malattia di Rosai-Dorfman extranodale

 

Il coinvolgimento extranodale è stato riportato nel 43% dei casi (Foucar E et al, 1990). Il coinvolgimento multisistemico è presente nel 19% dei casi e la prognosi correla con il numero di siti coinvolti (Foucar E et al, 1990).

 

Manifestazioni cutanee

 

Il coinvolgimento cutaneo è presente nel 10% dei casi; la sola localizzazione cutanea isolata è rarissima e rappresenta circa il 3% di tutta la casistica, ed è più frequente nel sesso femminile di razza asiatica (Al-Khateeb TH, 2016; Kutlubay Z et al, 2014). Le lesioni possono essere nodulari, papulari o a placche tipicamente a lenta crescita, indolenti, non pruriginose, con colorazione che varia dal giallo al rosso al marrone (Figura VI).

Altri tipi di lesione, riportate in letteratura, includono placche indurite, lesioni simil-neoplastiche, lesioni di tipo acneiforme e lesioni eruttive simili a xantomi (Zhang Y e Chen H, 2019).

La diagnosi differenziale comprende l’acne vulgare, la varicella-zoster, la sarcoidosi, il linfoma cutaneo e le metastasi (Al-Khateeb TH, 2016).

 

Figura VI: Malattia di Rosai-Dorfman cutanea con le tipiche lesioni nodulari rosso-brunastre (Abla O et al, 2018).

 

Manifestazioni neurologiche

 

Il sistema nervoso centrale (SNC) può essere interessato dalla malattia di Rosai-Dorfman, con prevalenza di localizzazioni intracraniche (75% dei casi) rispetto al coinvolgimento del midollo spinale (25%). Ad oggi, la malattia di Rosai-Dorfman neurologica è stata riportata in oltre 300 casi (Sandoval-Sus JD et al, 2014). E’ prevalente nei pazienti anziani senza linfoadenopatie associate all’esordio (Taufiq M et al, 2016).

Le forme con localizzazione intracranica isolata tendono a comparire in età più avanzata. I sintomi includono: cefalea, convulsioni, difficoltà nella deambulazione, deficit motori, sensitivi o dei nervi cranici ingravescenti nel corso di settimane o mesi (Sandoval-Sus JD et al, 2014). I casi familiari sono associati a danno del nervo acustico e sordità (Morgan NV et al, 2010; Yetiser S et al, 2004). La localizzazione intracranica tipica è la lesione extra-assiale solitaria infiltrante la dura madre (Figura VII A), che mima un meningioma (Gupta K et al, 2011; Nalini A et al, 2012). La malattia di Rosai-Dorfman può presentarsi anche come pachimeningite diffusa.

Le lesioni parenchimali sono frequentemente infra-tentoriali (tronco cerebrale e ponte) (Figura VII B) (Varan A et al, 2015), mentre quelle sovratentoriali, le intraventricolari e le localizzazioni multifocali sono rare (Morandi X et al, 2000; Antuña Ramos A et al, 2012). Il liquor cerebro-rachidiano solo raramente può presentare pleocitosi linfocitaria, aumento delle proteine, riduzione della glicorrachia e emperipolesi (Nalini A et al, 2012).

Le lesioni spinali durali o epidurali interessano più frequentemente le regioni cervicali e toraciche (Figura VII C,D) (Kozak B et al, 2015), con sintomi da mielopatia o da compressione spinale.

Sebbene la malattia di Rosai-Dorfman localizzata al tessuto nervoso possa presentare un decorso rapidamente progressivo e fatale, molti pazienti possono avere un outcome favorevole dopo resezione chirurgica (Taufiq M et al, 2016).

 

Figura VII: Caratteristiche radiologiche della malattia di Rosai-Dorfman. (A) Lesione della dura madre alla base del lobo frontale destro (freccia azzurra); (B) Lesioni del tronco cerebrale (freccia verde); (C) Lesioni dei seni cavernosi bilaterali e del cavo di Meckel (asterischi rossi) e dell’orbita sinistra (freccia rossa) che determina ptosi del globo oculare omolaterale; (D) Massa paraspinale localizzata al livello della dura madre con coinvolgimento degli elementi ossei della colonna toracica con estensione foraminale (Abla O et al, 2018).

 

Le localizzazioni oftalmiche sono presenti nel 11% dei casi di malattia di Rosai-Dorfman (Foucar E et al, 1990) e si manifestano sotto forma di massa a partenza dal tessuto molle dell’orbita (Figura VII C), dalle palpebre, dalle ghiandole lacrimali, dalla congiuntiva o dalla cornea, e come uveite o neuropatia ottica da compressione (Tran HM et al, 2015).

 

Manifestazioni a livello testa-collo

 

Le localizzazioni delle cavità nasali e paranasali sono presenti nell’11% dei casi (Foucar E et al, 1990) e sono più frequenti nella razza asiatica. I sintomi associati a coinvolgimento dei seni paranasali comprendono: ostruzione nasale, epistassi, deformità del dorso del naso, asimmetria facciale, ovattamento e autofonia (Chen HH et al, 2012).

Nella cavità orale può essere interessato il palato duro e molle con formazioni nodulari, gonfiore gengivale e della mucosa orale, aumento delle dimensioni linguali, iperplasia della mucosa orofangea, aumento dimensionale delle tonsille o frequenti tonsilliti (Foucar E et al, 1990). Meno frequentemente interessate sono le ghiandole salivari e parotidee, la laringe, la faringe, il timo e la tiroide (Vujhini SK et al, 2012; Ma YL et al, 2015).

 

Manifestazioni intratoraciche

 

La malattia di Rosai-Dorfman mediastinica è descritta nel 2% dei pazienti, di solito associata a linfoadenopatie in altre sedi (Goupil de Bouillé J et al, 2015).

Può essere presente un coinvolgimento polmonare con interstiziopatia o noduli multipli, lesioni tracheobronchiali ed effusioni pleuriche con un pattern ostruttivo alle prove spirometriche (Boissiére L et al, 2016). I sintomi vanno dalla tosse secca cronica alla dispnea progressiva, fino all’insufficienza respiratoria acuta. Le lesioni polmonari da malattia di Rosai-Dorfman possono mimare una neoplasia polmonare primitiva, una interstiziopatia, una polmonite, una sarcoidosi, una poliangite granulomatosa, una artrite reumatoide associata a coinvolgimento polmonare o ad una infezione micobatterica o fungina (Goupil de Bouillé J et al, 2015).

La localizzazione a livello del tratto inferiore dell’apparato respiratorio può presentare un andamento aggressivo con un tasso di mortalità del 45% (Foucar E et al, 1990).

Il coinvolgimento cardiaco è raro ed è compreso tra lo 0,1% e lo 0,2% dei casi (O’Gallagher K et al, 2016).

 

Manifestazioni retroperitoneali e del tratto genitourinario

 

La localizzazione renale è presente nel 4% dei casi e può presentarsi sotto forma di massa o di infiltrazione diffusa (Krishnan A et al, 2005; El Majdoub A et al, 2016). I sintomi includono: dolori lombari, senso di pienezza addominale, ematuria, ipercalcemia, sindrome nefrosica da amiloidosi o trombosi della vena renale (Sasaki K et al, 2014; Yamada S et al, 2014), idronefrosi, ostruzione renale ed insufficienza renale (Karaosmanoğlu AD et al, 2015). La diagnosi differenziale prevede l’esclusione di altre patologie come la malattia di Erdheim-Chester, il linfoma, il carcinoma renale, la tubercolosi, la malattia IgG4-correlata o le metastasi da neoplasia. I pazienti con localizzazione renale presentano una prognosi peggiore con un tasso di mortalità stimato intorno al 40% (Foucar E et al, 1990).

Il coinvolgimento testicolare è raro e si manifesta con aumento di volume e dolore testicolare o massa localizzata a livello dell’epididimo (Foucar E et al, 1990, Rodríguez Torres C et al, 2015).

La ghiandola surrenale può essere coinvolta solo raramente (Flores-Carrillo VM et al, 2014).

 

Manifestazioni gastrointestinali

 

Le localizzazioni gastrointestinali sono descritte in meno dell’1% dei casi e colpiscono prevalentemente donne adulte con concomitanti localizzazioni nodali o extranodali (Foucar E et al, 1990). Di solito le localizzazioni possono essere solitarie o multiple e prediligono il piloro, il tratto ileocecale, l’appendice e il colon distale (Lauwers GY et al, 2000; Zhao M et al, 2013). I sintomi comprendono ematochezia, costipazione, dolore addominale, massa addominale palpabile e occlusione intestinale. In alcuni casi asintomatici, la diagnosi è stata posta in corso di colonscopia o appendicectomia.

In una casistica di 11 pazienti con localizzazione gastrointestinale, circa il 20% andava incontro ad un esito fatale (Lauwers GY et al, 2000).

Il coinvolgimento pancreatico ed epatico è stato riportato in casi sporadici (Shaikh F et al, 2015; Mantilla JG et al, 2016).

 

Manifestazioni ossee

 

Le localizzazioni ossee sono presenti dal 5% al 10% dei casi, tipicamente in associazione con malattia nodale (Patel MH et al, 2015). Il dolore osseo è il sintomo più comune mentre le fratture patologiche sono rare (Sasaki K et al, 2014). Le lesioni, che interessano tipicamente le metafisi e le diafisi, possono essere di tipo osteolitico, associate a componente sclerotica.

La diagnosi differenziale include l’ostemielite cronica, la displasia fibrosa, il linfoma, il sarcoma di Ewing e la malattia di Erdheim-Chester, sopratutto nelle localizzazioni femorali e tibiali. La prognosi è generalmente buona (Paryani NN et al, 2014).

 

Manifestazioni ematologiche

 

Sebbene sia rara l’infiltrazione midollare, i segni ematologici presenti vanno dall’anemia normocromica normocitica (67% dei casi) alla leucocitosi (60%, tipicamente neutrofilia), trombocitopenia, eosinofilia, ipergammaglobulinemia, ed elevata velocità di eritrosedimentazione (Maric I et al, 2005; Huang Q et al, 2006).

 

Indagini radiologiche e di laboratorio

 

Secondo le recenti raccomandazioni approvate nel 2016 dai membri delle Rare Histiocytoses Steering Committee and Working Group of the Histiocyte Society (unione di North American Consortium for Histiocytosis e Euro-Histio-Net), la valutazione per la diagnosi e la stadiazione all’esordio della malattia di Rosai-Dorfman dovrebbero includere sia la misura dell’estensione della malattia, sia l’esclusione di patologie secondarie concomitanti, quali i disordini autoimmuni o le malattie neoplastiche che possono caratterizzarsi per lesioni reattive Rosai-Dorfman-like (Tabella VI).

Un’accurata anamnesi familiare e personale dettagliata, anche per condizioni ereditarie che predispongono alla RDD (per esempio, ALPS), ed un esame obiettivo accurato devono essere sempre eseguiti.

Nei bambini sono indicati una radiografia del torace e una ecografia dell’addome, mentre per gli adulti, è raccomandata una TC collo-torace-addome e pelvi. Così come nella malattia di Erdheim-Chester, l’indagine PET/TC può trovare applicazione nella stadiazione della malattia di Rosai-Dorfman poiché le lesioni sono ipercaptanti (Diamond EL et al, 2014; Albano D et al, 2015).

In un recente studio retrospettivo monocentrico che include 27 pazienti con RDD è emerso che la PET/TC ha rilevato lesioni non identificate con la TAC o RM nel 30% dei pazienti (Mahajan S et al, 2020). La FDG-PET/CT whole-body è quindi raccomandata come parte della valutazione di base della RDD, anche se nei bambini e adolescenti, l’uso di tali strumenti diagnostici deve essere ben ponderato. Nei casi dubbi deve essere preferita la RMN total-body rispetto a TC e PET.

Un work-up diagnostico completo dovrebbe includere anche la valutazione dell’apparato uditivo, del sistema endocrino e dei sintomi intratoracici/polmonari, cardiovascolari, gastrointestinali, muscoloscheletrici, renali e cutanei, e anche una valutazione neurologica e psicologica (Go RS et al, 2021).

 

Tabella VI: Valutazioni radiologiche e di laboratorio al baseline dei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman (Abla O et al, 2018).

 

Terapia

 

Attualmente, non esistono approcci uniformi per la malattia di Rosai-Dorfman e il trattamento è individuale.

Nelle Tabelle VII e VIII vengono riassunte le strategie terapeutiche attualmente in uso nella malattia di Rosai-Dorfman.

 

Osservazione

 

Una remissione spontanea è stata osservata nel 20-50% dei pazienti con malattia linfonodale o cutanea (Pulsoni A et al, 2002; Lima FB et al, 2011).

L’approccio wait and watch è indicato nei pazienti con localizzazioni linfonodali che non causano effetto massa, localizzazioni cutanee o altre localizzazioni, purché asintomatiche.

 

Chirurgia

 

L’approccio chirurgico è in genere limitato alla biopsia ma può essere eradicante nelle forme unifocali. Il debulking chirurgico è mandatorio nei casi di ostruzione delle vie aeree superiori, nelle compressioni del midollo spinale o nei casi di grosse masse che determinano una insufficienza d’organo da compressione. L’escissione chirurgica è indicata anche nelle forme intracraniche isolate che possono andare incontro a remissioni a lungo termine dopo escissione chirurgica (Forest F et al, 2014).

Il trattamento chirurgico è molto efficace nelle forme cutanee (Al-Khateeb TH, 2016).

La resezione endoscopica delle localizzazioni dei seni paranasali determina un controllo della sintomatologia e un ripristino della funzione respiratoria (Chen HH et al, 2012).

Nei casi di malattia multifocale, la resezione chirurgica dei singoli foci è limitata solo alle masse bulky che determinano compromissione neurologica o insufficienza d’organo.

 

Tabella VII: Strategie terapeutiche nella malattia di Rosai-Dorfman. (RC, Risposta Completa; 6-MP, 6-mercaptopurina; MTX, metotrexate; NA, non applicabile; PR, risposta parziale).

 

Corticosteroidi

 

Gli steroidi (prednisone o desametasone) sono efficaci nel ridurre le dimensioni delle masse e i sintomi, tuttavia la risposta è variabile.

La dose ottimale e la durata della terapia con cortisteroidi non sono chiaramente definite. L’approccio più frequentemente utilizzato nella pratica clinica è basato sul proseguimento del trattamento fino al raggiungimento della migliore risposta osservabile, seguito da un tapering lento dello steroide.

Il prednisone, ad un dosaggio variabile dai 40 ai 70 mg/die, nell’adulto determina risposte complete o parziali nei casi con localizzazioni orbitarie, SNC, ossee e nelle forme associate ad anemia emolitica autoimmune (Z’Graggen WJ et al, 2006; Shulman S et al, 2011).

Il desametasone (8-20 mg/die) è la scelta di elezione nei casi di malattia di Rosai-Dorfman del SNC e nelle forme nodali ilari (McPherson CM et al, 2006; Adeleye AO et al, 2010).

Sembra che i pazienti con malattia extranodale generalmente non mostrino una risposta duratura alla sola terapia steroidea.

L’uso di steroidi intralesionali è di dubbia efficacia. È stato riportato un solo caso di risposta in un adulto con localizzazione orbitaria associata a compressione del nervo ottico (Petrushkin H et al, 2015). Tuttavia, molti altri report di malattia di Rosai-Dorfman con localizzazione orbitaria, tracheale, renale, riportano una mancata efficacia della terapia steroidea intralesionale (Ottaviano G et al, 2006; Sakallioglu O et al, 2006).

 

Sirolimus

 

Il pathway PI3K/AkT/mTOR é cruciale per il controllo della proliferazione e la produzione di citochine ed è disregolato nella malattia di Rosai-Dorfman (van de Laar L et al, 2010). Il sirolimus è stato utilizzato con successo in un bambino con malattia di Rosai-Dorfman associata a citopenia autoimmune ricorrente, resistente ad altri trattamenti, determinando una risposta completa persistente anche dopo sospensione del farmaco (Cooper SL et al, 2016).

L’uso di sirolimus nella malattia di Rosai-Dorfman associata ad ALPS o a malattia autoimmune non è ancora ben stabilito.

 

Chemioterapia

 

Il trattamento chemioterapico nella malattia di Rosai-Dorfman ha portato a risultati contrastanti. Sebbene la chemioterapia sia generalmente riservata per le forme refrattarie o riattivate, in alcuni casi può avere spazio in prima linea nelle forme disseminate o che espongono il paziente a rischio di vita.

Le antracicline e gli agenti alchilanti hanno scarsa efficacia, mentre gli alcaloidi della Vinca possono provocare una risposta variabile (Pulsoni A et al, 2002).

Le bassi dosi di metotrexate (MTX) e di 6-mercaptopurina (6-MP), somministrate in combinazione, si sono dimostrate efficaci in molti casi (Pulsoni A et al, 2002; Horneff G et al, 1996).

Sono state riportate remissioni durature con schemi comprendenti vinblastina/MTX/6-MP e tioguanina (Scheel MM et al, 1997) o vinblastina/prednisone/MTX/6-MP (Jabali Y et al, 2005) o vinorelbina/MTX (Inoue S e Onwuzurike N, 2005).

Anche la chemioterapia secondo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) ha determinato remissioni durature come terapia postchirurgica nelle forme a localizzazione intracranica (Rivera D et al, 2014).

Remissioni sono state ottenute con l’associazione di citarabina/prednisone/vincristina seguita da mantenimento con MTX/6MP in pazienti con malattia nodale multirefrattaria (Visser J e Dyer MJS, 2014).

La vincristina (Liu P et al, 2015) e basse dosi di MTX (Nadal M et al, 2015) rappresentano un trattamento efficace nella malattia di Rosai-Dorfman cutanea refrattaria.

Gli analoghi nucleosidici, quali la cladribina e la clofarabina, si sono dimostrati efficaci nelle forme sistemiche e in quelle refrattarie (Sasaki K et al, 2014; Konca C et al, 2009; Simko SJ et al, 2014). Il loro meccanismo d’azione si esplica sull’alterazione della funzione dei monociti attraverso l’inibizione di IL-6, IL-1b e TNFα. In particolare, la cladribina ha indotto remissioni prolungate nei casi di malattia di Rosai-Dorfman sistemica ricorrente o refrattaria al dosaggio di 2,1-5 mg/m² sottocute al giorno per 5 giorni ogni 28 giorni per un totale di 6 cicli (Sasaki K et al, 2014; Konca C et al, 2009; Tasso M et al, 2006). La clofarabina si è dimostrata essere una valida terapia di salvataggio al dosaggio di 25 mg/m² endovena al giorno per 5 giorni ogni 28 giorni per un totale di 6 cicli (Simko SJ et al, 2014). L’indicazione per l’impiego di questi farmaci è riservata alle forme severe o refrattarie, in cui il potenziale beneficio terapeutico giustifica la mielotossicità. Attualmente è in corso uno studio multicentrico prospettico condotto dal North American Consortium per le istiocitosi sull’efficacia e sicurezza della clofarabina come terapia di salvataggio nei pazienti con istiocitosi, inclusi quelli con malattia di Rosai-Dorfman (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02425904?term=02425904erank=1).

 

Terapia immunomodulante

 

L’interferone alfa, in particolare quello peghilato, è stato utilizzato solo in pochi pazienti, nei quali ha determinato lunghe remissioni (Le Guenno G et al, 2011). La combinazione dell’interferone con la chemioterapia si è dimostrata fallimentare (Pulsoni A et al, 2002).

L’azatioprina è risultata essere efficace come terapia di seconda linea in un paziente con malattia di Rosai-Dorfman con localizzazione unica al SNC, trattata inizialmente con intervento di resezione parziale. Il paziente ha ottenuto una risposta completa persistente (follow-up pari a 35 anni) (Le Guenno G et al, 2012).

La talidomide e la lenalidomide mostrano attività immunomodulante e antinfiammatoria poiché sopprimono l’iperproduzione di TNFα e di IL-6, entrambi elevati nella malattia di Rosai-Dorfman. Uno studio recente ha evidenziato che le bassi dosi di talidomide (100 mg/die) sono efficaci nelle localizzazioni cutanee refrattarie (Chen E et al, 2016). Tuttavia, l’efficacia, la dose ottimale e la durata del trattamento rimangono ancora non definite. La lenalidomide si è mostrata efficace in un adulto con malattia nodale refrattaria. Il profilo di tollerabilità è risultato migliore rispetto alla talidomide (minore comparsa di rash cutanei e di neuropatia), a fronte di una maggiore mielotossicità (Rubinstein M et al, 2016).

Il siltuximab, anticorpo monoclonale chimerico umano-murino che forma complessi stabili a elevata affinità con le forme solubili biologicamente attive della IL-6, si è dimostrato essere efficace in un paziente con malattia disseminata refrattaria alla chemioterapia (Lee H et al, 2018).

La terapia con rituximab si è dimostrata efficace sia in pazienti con malattia isolata sia in 2 pazienti con associato SLE: in entrambi i casi si è ottenuta una risposta completa con persistenza della risposta anche dopo sospensione (Alqanatish JT et al, 2010; Petschner F et al, 2001). È stata segnalata una riattivazione dopo rituximab in monoterapia in una paziente con malattia di Rosai-Dorfman nodale, che ha risposto successivamente allo stesso farmaco (Pagel JM et al, 2007). Sono state riportate riattivazioni di malattia anche dopo rituximab associato alla chemioterapia (Maklad AM et al, 2013).

 

Terapie target

 

L’imatinib mesilato, un inibitore delle tirosin-chinasi, ha mostrato efficacia in un paziente con malattia refrattaria, con mutazioni di PDGFRB e di KIT negli istiociti intralesionali (Utikal J et al, 2007).

A differenza dalla malattia di Erdheim-Chester e dell’istiocitosi a cellule di Langerhans, nella malattia di Rosai-Dorfman non è mai stata identificata la mutazione di BRAF-V600E (Haroche J et al, 2012; Matter MS et al, 2017), per cui gli inibitori di BRAF non trovano indicazione.

Gli inibitori MEK sono in via di sperimentazione. È stata segnalata una risposta clinica in un paziente adulto con malattia di Rosai-Dorfman e mutazione di KRAS (Jacobsen E et al, 2017). Attualmente è attivo uno studio di fase II con cobimetinib per i pazienti con istiocitosi BRAF wild type, con risultati preliminari promettenti (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02649972?term=02649972erank=1) (Diamond EL et al, 2017).

 

Radioterapia

 

L’efficacia della radioterapia nella malattia di Rosai-Dorfman è limitata alle forme coinvolgenti i tessuti molli o nelle ostruzioni delle vie aeree resistenti alla terapia steroidea, nella localizzazione ossea orbitaria che determina compromissione della vista (Maklad AM et al, 2013) o come terapia palliativa (Pulsoni A et al, 2002; Toguri D et al, 2011). La radioterapia trova applicazione anche nelle forme isolate che presentano sintomi persistenti o che ricompaiono dopo resezione chirurgica, non eleggibili per la chirurgia e/o per altre terapie (Sandoval-Sus JD et al, 2014; Paryani NN et al, 2014). Le dosi di radioterapia impiegate variano tra 30 e 50 Gy (Toguri D et al, 2011).

 

Decorso, sorveglianza e prognosi

 

La durata ottimale del trattamento con steroidi o con altre terapie sistemiche non è codificata. Un fattore importante è la valutazione della risposta al trattamento, che andrebbe eseguita entro 4 mesi dall’inizio della terapia sistemica. In caso di risposta stabile o di remissione, le valutazioni successive andrebbero eseguite ogni 6-12 mesi.

La prognosi è generalmente favorevole, specialmente per le forme linfonodali e cutanee, che spesso presentano un andamento autolimitante.

In alcuni casi, la malattia può presentare un decorso più imprevedibile, nel quale possono alternarsi periodi di remissione e di riattivazioni in un arco di tempo molto variabile. Nell’ampia casistica riportata da Foucar et al (Foucar E et al, 1990), le cause di morte dei 17 dei 238 pazienti (7%) sono risultate legate alla malattia, a infezioni o ad amiloidosi. In uno studio retrospettivo comprendente una casistica più limitata, i pazienti (10/80, pari al 12%) sono deceduti per malattia (Pulsoni A et al, 2002).

I pazienti con malattia multifocale o extranodale, in particolare con localizzazioni renali, epatiche e del tratto delle vie aeree inferiori, presentano una prognosi meno favorevole. In questi pazienti è, quindi, giustificato un atteggiamento intensivo con chemioterapia sistemica, terapie target, o farmaci sperimentali.

 

Conclusioni

 

La malattia di Rosai-Dorfman è un disordine raro, con caratteristiche di eterogeneità. Recentemente, è stato proposto un algoritmo per l’approccio terapeutico della malattia di Rosai-Dorfman, illustrato nella Figura VIII (Abla O et al, 2018).

 

Figura VIII: Proposta di algoritmo per la gestione dei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman (Abla O et al, 2018).

 

L’approfondimento delle conoscenze biologiche e la collaborazione multidisciplinare sono strumenti utili alla gestione dei pazienti. È attivo un registro internazionale per i disordini rari istiocitari che si propone di approfondire le caratteristiche clinico-patologiche, le strategie terapeutiche e la prognosi dei pazienti con malattia di Rosai-Dorfman e di altri rari disordini istiocitari (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02285582?term=02285582erank=1).

 

BIBLIOGRAFIA

 

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