Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Attualmente l’associazione di azacitidina (Aza) con venetoclax (Ven) rappresenta il trattamento standard per i pazienti anziani o unfit a chemioterapia intensiva con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi (ND). Lo schema approvato (in base allo studio VIALE-A) e utilizzato nella pratica clinica, prevede una durata di Ven di 28 giorni (AV28) che spesso si associa a citopenia prolungata, con conseguenti frequenti riduzioni del dosaggio di Ven e ritardi nei cicli successivi al primo.
In alcuni studi retrospettivi è stata rilevata un’efficacia sovrapponibile, con una tossicità ridotta, utilizzando una durata minore di giorni di esposizione a Ven, ma mancano dati prospettici.
Lo studio OPTI-AML (NCT03013998), appena pubblicato su Blood 2026 è uno studio prospettico, randomizzato, di fase 2, che confronta una durata di Ven di 28 giorni (AV28) rispetto a 14 giorni (AV14) in combinazione con Aza, alla dose e durata standard (75 mg/m² per 7 giorni), nei i cicli 1-2 (C1-C2), in pazienti affetti da LMA di nuova diagnosi di età ≥ 60 anni, indipendentemente dal profilo genetico all’esordio (Figura I).
L’endpoint primario era il tasso di remissione completa (CR) ottenuto con i primi due cicli di terapia. Sono stati inclusi 169 pazienti (dal 2023 al 2025), che sono stati randomizzati a ricevere AV28 (n=83) o AV14 (n=86); le caratteristiche cliniche e citogenetico-molecolari della LMA dei pazienti nei 2 bracci sono riportate nella Tabella I e Tabella II.
La CR ottenuta nei primi due cicli è stata del 49,4% (in AV28) rispetto al 43% (in AV14), con una differenza del 6,4% [IC 90%: da -6,1% a 19,0%], che non soddisfa i criteri di non inferiorità di AV14 per questo endpoint. In particolare, nei pazienti con mutazioni NPM1/IDH2 sono stati riscontrati tassi di CR significativamente più elevati con la schedula AV28 (60,9% vs. 33,3%), mentre i tassi di CR sono risultati sovrapponibili (45%) per le 2 schedule per gli altri sottogruppi. I tassi di CR composita sono stati dell’80,7% (in AV28) e del 68,6% (in AV14), con una percentuale di negatività della malattia residua minima (MRD) nei pazienti responsivi del tutto sovrapponibile (77,6% vs. 76,5%) con le 2 schedule.
Nella Tabella III è riportata l’analisi univariata e multivariata dei fattori influenzanti la sopravvivenza globale (OS) nei 2 bracci di trattamento. In analisi multivariata sono risultati fattori indipendenti che predicono una sfavorevole OS: un ECOG performance status (PS) almeno di 2 (HR 2,47), la mutazione di KRAS (HR 3,48) e la mutazione di TP53 (HR 3,14). La durata di esposizione a Ven nei primi 2 cicli (AV28 o AV14) non ha avuto un significativo impatto sulla OS né in analisi univariata (HR 1,53 per AV14 vs. AV28; 95% CI: 0,97–2,41) nè in analisi multivariata (HR 1,33; 95% CI: 0,83–2,12).
La principale causa di interruzione del trattamento in C1, in entrambi i gruppi, sono state le infezioni (28,0% dei pazienti in AV28, 22,2% in AV14). Sebbene nel braccio AV28 siano state complessivamente registrate interruzioni di trattamento più frequenti, il recupero ematologico dopo il C2, gli eventi avversi di grado ≥3 e la mortalità precoce, sono stati simili nei 2 gruppi. Il recupero granulocitario dopo il C1 è stato significativamente migliore con la schedula AV14 (Figura II).
In conclusione, lo studio non ha dimostrato, nell’intera popolazione studiata (coorte non selezionata di LMA di nuova diagnosi), la “non inferiorità” di AV14 rispetto ad AV28 in termini di CR durante i cicli 1-2. Tuttavia, una analisi piu’ dettagliata mostra che sono alcuni sottogruppi biologico-molecolari (pazienti con mutazioni NPM1/IDH2) che potrebbero beneficiare di un’esposizione prolungata di Ven (AV28) rispetto ad una esposizione piu’ breve (AV14) nei primi 2 cicli (C1-C2) per l’ottenimento della CR. Infatti, nel gruppo di LAM non NPM1/IDH2 mutate, che costituiscono la maggioranza dei casi trattati (60-70%), i risultati di AV14 sono risultati sovrapponibili ad AV28. Gli autori sottolineano che questi risultati richiedono una conferma in studi più ampi, specialmente alla luce e in considerazione dello sviluppo di regimi terapeutici con schemi a tre farmaci.
Inoltre, va sottolineato che questo studio non ha preso in considerazione una schedula (spesso usata nella pratica clinica) di esposizione al Ven di 21 giorni (AV21) da confrontare con AV28. In aggiunta, la comparazione delle 2 schedule dello studio, AV28 vs AV14, ha riguardato solo i primi 2 cicli di terapia (C1-C2) e numerose sono state le modifiche dei tempi di esposizione terapeutica nei 2 bracci (specie nella coorte AV28) rispetto alla durata assegnata dal random.
Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti trattati nei 2 bracci (C1-C2 con AV28 e C1-C2 con AV14).
Tabella 2. Caratteristiche citogenetico-molecolari dei pazienti trattati nei 2 bracci (C1-C2 con AV28 e C1-C2 con AV14)
Tabella 3. Analisi Univariata e Multivariata dei fattori influenzanti la OS.
Figura 1. Flow-chart dello Studio prospettico OPTI-AML.
Figura 2. Recupero granulocitario (ANC) dopo il ciclo 1 (C1). Il recupero ANC è significativamente Migliore in C1 nin AV14 vs AV28 (77.3% vs 64.5%; p=0.02). Tuttavia questa differenza significativa non è osservata in C2 (64.4% for AV28 vs 48.6% for AV14; p=0.16).
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