Neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche

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Introduzione

 

La neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm, BPDCN) è una malattia ematologica rara, con andamento aggressivo. Frequente è la localizzazione cutanea; può essere presente un coinvolgimento del midollo osseo con citopenia periferica, del sistema nervoso centrale, organomegalia e linfoadenomegalia. Con l’approfondirsi delle conoscenze sulla patologia, la nomenclatura ha subito delle variazioni nel corso degli anni. La BPDCN è stata descritta per la prima volta nel 1995 come leucemia acuta agranulare CD4+ a cellule NK (Brody JP et al, 1995), mentre la definizione di cellule dendritiche plasmacitoidi è stato coniato solo nel 1997 (Grouard G et al, 1997). La classificazione WHO del 2008, oltre a coniare il termine di neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche, ha inserito la patologia nel gruppo delle leucemie acute mieloidi (LAM) (Vardiman JW et al, 2008). Anche la nomenclatura ha subito delle variazioni fino a quando non è stata identificata come entità a sé stante, nel 2016 (Jain A et al, 2023). La classificazione del WHO del 2022 la differenzia dalle LAM e la colloca nel gruppo delle neoplasie istiocitiche e a cellule dendritiche, tenendo conto dell’origine comune di queste patologie da un progenitore mieloide. Inoltre, in questa classificazione, la neoplasia a cellule dendritiche plasmocitoidi blastiche viene considerata entità diversa rispetto alla proliferazione di cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) mature (MPDCP) associata a neoplasia mieloide, che rappresenta una proliferazione clonale di pDC con morfologia di basso grado, identificate nel contesto di una definita neoplasia mieloide (Garnache-Ottou F et al, 2019; Khoury JD et al, 2022) (Tabella I).

 

Tabella I: Classificazione WHO 2022 delle neoplasie istiocitiche e a cellule dendritiche (Khoury JD et al, 2022)

 

Epidemiologia

A causa dei cambiamenti nella nomenclatura, l’esatta incidenza della BPDCN è difficile da definire. L’incidenza riportata è di 0,04 casi ogni 100.000 persone; è prevalente nel genere maschile, con un rapporto M:F variabile da 3:1 a 5:1; l’età mediana varia tra i 60 e i 70 anni (Pagano L et al, 2013). Nei bambini sono stati descritti casi occasionali di malattia, caratterizzati da una migliore prognosi (Bueno C et al, 2004; Petrella T et al, 2005). Recentemente, è stata riportata una distribuzione bimodale dell’età, con una maggiore incidenza nei pazienti di età <20 e >60 anni e una maggiore incidenza nei soggetti di etnia caucasica (Guru Murthy GS et al, 2018).

 

Eziopatogenesi

 

Nella BPDCN, le cellule clonali originano dal precursore delle pDC, che giocano un ruolo fondamentale nelle reazioni immunitarie, mediando tra il sistema immunitario innato e quello adattativo (Collin M and Bigley V, 2018). Le pDC sono prodotte principalmente nel midollo osseo e si trovano negli organi linfoidi primari e secondari, ma possono ritrovarsi anche nel sangue venoso periferico; hanno un’emivita breve, di alcuni giorni (Reizis B, 2019).

Alla colorazione May-Grunwald e Giemsa, le pDC somigliano effettivamente a plasmacellule. Sono leggermente più piccole dei monociti, ma più grandi dei linfociti a riposo (Figura II A). Mentre un monocita mostra un nucleo a forma di ferro di cavallo (Figura II B), le pDC presentano un nucleo eccentrico reniforme. All’esame al microscopio elettronico a trasmissione, le pDC presentano nuclei con eterocromatina marginale e citoplasma contenente reticolo endoplasmatico ruvido ben sviluppato, piccolo apparato di Golgi e molti mitocondri (Figura I D) (Liu YJ, 2005).

 

Figura I: Morfologia delle cellule plasmacitoidi dendritiche (Liu YJ, 2005). A. Cellule plasmocitoidi dendritiche (pDC), colorazione Giemsa; monociti, colorazione Giemsa; C. pDC al microscopio elettronico a scansione; D. pDC al microscopio elettronico a trasmissione.

 

Dal punto di vista immunofenotipico, le pDC non esprimono i marcatori specifici del sistema immunitario, tra cui le immunoglobuline di superficie e citoplasmatiche, il CD19 (cellule B), i complessi TCR e CD3 (cellule T). Sebbene le pDC siano state denominate monociti plasmacitoidi, a causa della loro espressione di MHC di classe II e di antigeni mieloidi come il CD68, esse non esprimono la maggior parte degli antigeni espressi dalle cellule mieloidi, come CD11b, CD13, CD14 o CD33 (Liu YJ, 2005). I marcatori specifici delle pDC sono riportati nella Tabella II.

 

Tabella II: Caratteristiche immunofenotipiche delle cellule plasmacitoidi dendritiche (da Liu YJ, 2005).

 

Il loro sviluppo è strettamente dipendente da Flt3 (CD135), una tirosin-kinasi, il cui ligando, Flt3L, è stato dimostrato essere necessario per la loro produzione a partire dai progenitori mieloidi e linfoidi. La differenziazione dal progenitore mieloide passa per un progenitore comune, la cellula dendritica comune (Common Dendritic Cell, CDP), e per un progenitore indirizzato, il progenitore dendritico pDC-committed, attraverso l’intervento di diversi fattori trascrizionali, tra cui PU.1, TCF-4 con il suo cofattore MTG16, IRF8, ETV6 (Reizis B et al, 2019).

Grazie all’attivazione dei recettori toll-like, le pDC, assumendo caratteristiche di cellule dendritiche, secernono una serie di citochine pro-infiammatorie, soprattutto l’interferone di tipo I (IFN-1), oltre a diverse interleuchine (IL), tra cui IL-6, IL-8, IL-12, al tumor necrosis factor (TNF) e al CXCL8, CXCL10, CCL3, CCL4 (Cella M et al, 1999). Questo porta all’attivazione, a sua volta, delle cellule T, delle cellule NK e dei macrofagi, che svolgono un ruolo importante nei meccanismi di difesa immunitari contro le infezioni, ma anche nelle malattie autoimmuni (Swiecki M and Colonna M, 2010). Inoltre, dal momento che sulla superficie cellulare esprimono gli antigeni di istocompatibilità di classe II e le molecole costimolatorie (CD80, CD86, CD40), fungono da cellule presentanti l’antigene (Antigen Presenting Cells, APC) (Figura II) (Liu YJ et al, 2005; Swiecki M and Colonna M, 2015; Reizis B et al, 2019).

 

Figura II: Meccanismi di funzionamento delle cellule plasmacitoidi dendritiche (Swiecki M and Colonna M, 2015).

 

La diversità fenotipica delle BPDCN è data dal fatto che le pDC sono una categoria eterogenea di cellule, tra cui quelle non produttrici di IFN di tipo 1 e cellule differenziate nel sangue e nei tessuti (Facchetti F et al, 2016; Zhang H et al, 2017).

La proliferazione nodulare delle pDC è stata riconosciuta essere associata a diverse neoplasie mieloidi, tra cui la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), le sindromi mielodisplastiche (MDS) e la LAM (Mongkonsritragoon W et al, 1998; Bénet C et al, 2011; Khoury JD, 2018). Nella classificazione WHO 2022, l’entità nosologica di neoplasia a cellule dendritiche associata a neoplasia mieloide (MPDCP) è stata considerata una categoria di malattia separata.

Sono stati identificati e ipotizzati diversi meccanismi patogenetici che portano allo sviluppo della BPDCN, tra cui le delezioni monoalleliche e bialleliche 12p13/ETV6, che sono ritenute un evento patogenetico precoce (Tang Z et al, 2018). In un sottogruppo di pazienti, sono stati trovati un profilo immunofenotipico caratteristico (CD4+, CD56+, CD123+, e TCL-1+), segni peculiari di mielodisplasia e un’elevata frequenza di mutazioni TET2 (Alayed K et al, 2013).

Utilizzando uno screening RNAi, è stato identificato il fattore di trascrizione E-box TCF4, noto anche come E2-2, come regolatore principale del programma oncogenico del BPDCN (Ceribelli M et al, 2016). TCF4 è responsabile del controllo dello sviluppo delle pDC impegnate a partire da progenitori di cellule dendritiche comuni, attraverso vari altri fattori di trascrizione (Cisse B et al, 2008). La sua downregulation causa la perdita del programma di espressione genica specifico di BPDCN e l’apoptosi (Ceribelli M et al, 2016).

 

Presentazione clinica

 

Le manifestazioni cliniche sono prevalentemente cutanee (Figura III), spesso asintomatiche, e sono riportate in circa il 90% dei casi, alla diagnosi; spesso rappresentano il motivo per cui il paziente si rivolge al medico. Le lesioni cutanee, che possono essere uniche o multiple, sono eterogenee, sia per quanto riguarda le dimensioni che l’aspetto. Le dimensioni variano da pochi millimetri fino a 10 cm, con aspetto eritematoso; il colorito può variare dal rossastro al bluastro. Possono essere presenti ecchimosi (12%). Le lesioni a carico delle mucose sono rare (6%). Frequente è un coinvolgimento sistemico con localizzazione nel midollo osseo, citopenia, linfoadenopatie e splenomegalia (Li Y et al, 2011; Pileri A et al, 2012; Rauh MJ et al, 2012). E’ rara una presentazione leucemica della malattia senza lesioni cutanee (Garnache-Ottou F et al, 2019; Cheng W et al, 2021). In particolare, alla diagnosi è stata riportata una trombocitopenia nel 75% dei pazienti, un’anemia nel 64% dei pazienti, mentre meno frequente è la neutropenia (38%) e l’iperleucocitosi (31%). Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) è frequente. In un recente studio comprendente 100 pazienti con BPDCN, 22 (22%) presentavano un coinvolgimento del SNC alla diagnosi (Pemmaraju N et al, 2021), mentre in un altro studio su pazienti con BPDCN in recidiva di malattia, una localizzazione SNC è stata riscontrata in un terzo dei pazienti (Martin-Martin L et al, 2016). Altri organi colpiti sono fegato, polmoni, tonsille, tessuti molli e occhi (Barros Romao CMDS et al, 2017; Kong SH et al, 2017). In alcuni pazienti possono essere presenti anche altre neoplasie mieloidi, tra cui CMML, MDS e/o LAM, definite anche neoplasie ematologiche pregresse o concomitanti (PCHM) (Khoury JD, 2018).

 

Figura III: Manifestazioni cutanee della BPDCN (Shapiro R et al, 2015).

 

Diagnosi

 

Recentemente, il North American BPDCN Consortium ha pubblicato le raccomandazioni diagnostico-terapeutiche al fine di migliorare la prognosi in questa categoria di pazienti. Molto importante è un’uniformità diagnostica, che prevede innanzitutto un approccio multidisciplinare comprendente un ematologo, un trapiantologo, un dermatologo e un emopatologo (Pemmaraju N et al, 2023). Per quanto riguarda le indagini diagnostiche, è in dispensabile eseguire l’esame emocromocitometrico, la funzionalità epatica e renale, gli elettroliti, lo screening coagulativo, la lattico deidrogenasi e la valutazione del midollo osseo con l’esame citofluorimetrico, citogenetico e molecolare con NGS. Si raccomanda, inoltre, anche l’esecuzione di una PET/CT per la valutazione di un eventuale coinvolgimento degli organi interni ed una puntura lombare diagnostica e terapeutica, in considerazione di un’elevata incidenza di localizzazione al SNC. Per quanto riguarda la valutazione oggettiva dell’estensione della malattia a livello cutaneo, si consiglia l’mSWAT (modified Severity Weighted Assessment Tool), inizialmente impiegato per la quantizzazione di malattia nella micosi fungoide/sindrome di Sezary (Olsen EA et al, 2007).

Come stabilito dalla classificazione WHO 2022, la diagnosi si basa sulla presenza di > 20% di blasti nel sangue periferico e/o midollare che abbiano specifiche caratteristiche immunofenotipiche, o su biopsia cutanea (Khoury JD et al, 2022). All’esame morfologico, i blasti sono rappresentati da cellule monomorfe, di media taglia con nucleo rotondo, a margini regolari, e piccoli nucleoli, con citoplasma con debole ed eterogenea basofilia, con piccole o ampie aree di color granito o a cielo nuvoloso, privo di granuli (Garnache-Ottou F et al, 2019). Nella maggior parte dei casi, si osservavano piccoli vacuoli, alle volte coalescenti, con disposizione a corona di rosario, sotto alla membrana citoplasmatica (94% dei casi), e pseudopodia (68% dei casi) in una piccola quota dei blasti. Raramente il nucleo, nella maggior parte dei casi periferico, ha una morfologia irregolare. Tuttavia, spesso il quadro morfologico è poco dirimente, potendo presentare i blasti anche caratteristiche linfoidi e monoblastiche (Garnache-Ottou F et al, 2019) (Figura IV). Nelle lesioni cutanee, queste cellule coinvolgono il derma e il grasso sottocutaneo e risparmiano l’epidermide, in assenza di angio-invasione o necrosi coagulativa (Cota C et al, 2010).

 

Figura IV: Caratteristiche morfologiche dei blasti nella BPDCN (Garnache-Ottou F et al, 2019). (A-D) Morfologia tipica dei blasti con grandi pseudopodi, microvacuoli in alcune cellule, nucleo in posizione eccentrica e citoplasma eterogeneo (leggermente basofilo con alcune aree grigie). I nuclei sono talvolta prominenti (C). (E) Morfologia linfoide, con cellule piccole, citoplasma molto ridotto e cromatina addensata. In questo caso, altre cellule (indicate con le frecce) sono più grandi e presentano un profilo più immaturo. (F-G) BPDCN secondaria a CMML. I blasti sono simili a monoblasti: cellule grandi e basofile, con nuclei irregolari e nucleoli prominenti. (H) Morfologia più immatura con elevato rapporto nucleo/citoplasma, cromatina lassa, nucleoli e citoplasma basofilo. (I-J) Blasti con granuli citoplasmatici (indicati con le frecce). (K) Vacuoli citoplasmatici atipici grandi e rotondi.

 

Considerando la difficoltà di una diagnosi morfologica, è dirimente lo studio immunofenotipico (Tabella III). La caratteristica distintiva dei blasti della BPDCN è la presenza degli antigeni CD4, CD56 e CD123 (Pagano L et al, 2016). Altri marcatori specifici, che possono essere d’aiuto nella diagnosi, sono il CD303, TCF4 e TCL1. Da notare che il livello di CD4, CD56 e CD303 è spesso di bassa intensità (inferiore all’espressione delle cellule T normali, delle cellule NK o delle pDC). I criteri diagnostici della BPDCN, proposti nella WHO 2022, prevedono l’espressione di CD123, in aggiunta all’espressione di CD4 e/o CD56, oppure l’espressione di almeno 3 markers specifici per le cellule pDC, come elencato nella Tabella III (Khoury JD et al, 2022).  Secondo il WHO 2022, per poter formulare la diagnosi di BPDCN è necessaria, oltre alla presenza del CD4 e/o CD56, l’espressione del CD123 e di un altro marcatore delle pDC (TCL1, TCF4, CD304 e CD303) e la negatività per MPO, lisozima, CD3, CD14, CD19 e CD34 (Tabella III) (Sweet K et al, 2020; Khoury JD et al, 2022).

 

Tabella III: Criteri diagnostici della BPDCN secondo il WHO 2022 (Khoury JD et al, 2022).

 

Sebbene non esistano anomalie citogenetiche tipiche della BPDCN, circa i 2/3 dei pazienti presentano alterazioni del cariotipo, quali: del(5q), del(6q), del(12p), del(13q), e del(15q) e la monosomia del 9. Tra queste l’anomalia più frequente è quella che coinvolge il braccio corto del cromosoma 12, ovvero il locus 12p13, che contiene ETV6 (Garnache-Ottou F et al, 2019) (Figura V). Inoltre, il 75% di pazienti con BPDCN presenta un cariotipo complesso (Khouri JD et al, 2018).

 

Figura V: Alterazioni citogenetiche nella BPDCN (Garnache-Ottou F et al, 2019).

 

L’introduzione della Next Generation Sequencing (NGS) nella pratica clinica ha permesso di identificare diverse mutazioni presenti nella BPDCN, che sono simili a quelle riscontrate nelle neoplasie mieloidi. Le mutazioni riscontrate coinvolgono i geni dei fattori di trascrizione, delle chinasi, quelli regolatori del ciclo cellulare, i geni dello spliceosoma, e quelli regolatori epigenetici (Sapienza MR et al, 2020) (Tabella IV). Le mutazioni più frequenti sono TET2, ASXL1 (epigenetiche), ZRSR2, SRSF2, U2AF1 (dello spliceosoma), NRAS, KRAS (via di RAS) e ATM (Alayed K et al, 2013; Menezes J et al, 2014; Togami K et al, 2016; Togami K et al, 2022).

L’overespressione di IGLL1, LRMP, BCL11A, BCL2 e di geni coinvolti nella proliferazione linfoide, come BCL6, IKZF1, ETV6 e MYC, supportano un’origine linfoide del BPDCN; ipotesi che è anche corroborata dal fatto che anomalie di IKZF1 sono presenti nella BPDCN ma assenti nelle neoplasie mieloidi, ad eccezione di rari casi di AML pediatrica (Renosi F et al, 2021).

 

Tabella IV: Mutazioni identificate nella BPDCN (Sapienza MR et al, 2020).

 

Approccio terapeutico

 

Chemioterapia tradizionale

 

Fino a poco tempo fa, non esistevano linee guida per la gestione della BPDCN (Pemmaraju N et al, 2023). Storicamente, sono stati impiegati, come terapia di prima linea:

  • schemi utilizzati nelle LAM, come il 3+7 (3 giorni di daunorubicina o idarubicina + 7 giorni di citarabina), l’ICE (idarubicina, citarabina, etoposide) o il MICE (mitoxantrone, citarabina, etoposide)
  • schemi utilizzati nelle LAL e/o nei linfomi non-Hodgkin (NHL) B, come l’HyperCVAD (ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, adriamicina, desametasone) alternato con metotrexate e citarabina, il CHOP (ciclofosfamide, adriamicina, vincristina, prednisone) e il CHOEP (CHOP + etoposide).

Il primo studio su 23 pazienti con emopatia CD4+CD56+ trattati con diversi regimi chemioterapici riportava un elevato tasso di risposta (86%), indipendentemente dal tipo di terapia, ma l’83% dei pazienti rispondenti presentava ricadute precoci (range 3-18 mesi, mediana 9 mesi) (Feuillard J et al, 2002).

Successivamente, uno studio cooperativo su 22 pazienti, di cui 19 trattati con regimi diversi (47,4% LAL-type, 31,6% LAM-type e 21% linfoma-type), riportava una percentuale di risposta del 78,9% e una percentuale di ricadute del 40%, con una sopravvivenza del 43,2% a 2 anni (Tsagarakis NJ et al, 2010).

In un altro studio cooperativo su 43 pazienti con diagnosi di BPDCN con presentazione leucemica, confermata da una revisione istologica centralizzata, di cui 41 avevano ricevuto una terapia di induzione per leucemia acuta (63,4% LAM-type e 36,6%LAL/linfoma-type), la percentuale di risposte complete (RC) è stata del 41%, con una percentuale maggiore nei pazienti trattati con schemi di tipo LAL/linfoma (66,7%) rispetto a quelli trattati con regimi di tipo LAM (27%). Una ripresa di malattia è stata osservata nel 35% di pazienti rispondenti, soprattutto in quelli trattati con gli schemi di tipo LAL/linfoma, che hanno presentato anche una sopravvivenza significativamente migliore (mediana: 12,3 mesi; range, 1-32,9) rispetto a quella dei pazienti trattati con schemi LAM-type (mediana: 7,1 mesi; range, 0,2-19,5) (P=0,02). Considerando i 6 pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali, la sopravvivenza mediana dei pazienti allotrapiantati è risultata essere significativamente migliore rispetto a quella dei pazienti non trapiantati (22,7 vs 7,1 mesi, P=0,03) (Pagano L et al, 2013).

Lo studio più ampio e più recente su 46 pazienti con BPDCN, di cui 4 bambini, suddivisi in tre gruppi in base allo stadio di maturazione dei blasti, definito dall’espressione di CD34 e CD117, e trattati con una chemioterapia intensiva (50% LAM-type, 29,5% LAL-type e 20,5% linfoma-type) riporta una RC del 92% nei 25 pazienti che avevano completato il trattamento, indipendentemente dal tipo e dall’immunofenotipo. La sopravvivenza complessiva è risultata essere di breve durata (mediana: 11 mesi), migliore nei pazienti trattati con schemi per le LAL e per i pazienti allotrapiantati (Martın-Martın L et al, 2015).

Un’analisi degli studi pubblicati ha evidenziato come gli schemi chemioterapici per le LAL hanno prodotto tassi di risposta migliori rispetto a quelli per le LAM o il CHOP (Tsagarakis NJ et al, 2010; Pagano L et al, 2013; Yun S et al, 2020). Considerando i pazienti con coinvolgimento midollare, trattati con chemioterapia intensiva convenzionale, è emersa la necessità di associare una profilassi del sistema nervoso centrale adeguata, con punture lombari terapeutiche con citarabina, methotrexate e steroidi, che è risultata essere associata a una migliore sopravvivenza (Martin-Martin L et al, 2016; Wang Y et al, 2023). Inoltre, se presente coinvolgimento del SNC, è importante valutare un approccio radioterapico in aggiunta alla chemioterapia intrarachide (Pemmaraju N et al, 2021).

Tutti gli studi indicano la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti rispondenti, con una terapia di consolidamento che dovrebbe prevedere un trapianto di cellule staminali, in particolare quello allogenico (alloSCT), dal momento che è l’unico trattamento potenzialmente curativo per la BPDCN. Nei pazienti con BPDCN sottoposti ad alloSCT in prima RC è stata riportata una sopravvivenza a 3 anni che va dal 74% – 82% (Roos-Weil D et al, 2013; Aoki T et al, 2015; Kharfan-Dabaja MA et al, 2018). Per quanto riguarda il trapianto autologo, in uno studio con 11 pazienti la sopravvivenza a 4 anni è stata dell’82% (Aoki T et al, 2015).

Dal momento che è una malattia prevalente nei soggetti anziani, in cui spesso sono presenti delle comorbidità, il trapianto di cellule staminali, soprattutto allogenico, è fattibile in una minoranza di pazienti.

Altri approcci terapeutici meno intensivi sono stati utilizzati soprattutto nei soggetti anziani. Trattamenti con l’associazione di gemcitabina e docetaxel, o con pralatrexate e la bendamustina hanno portato all’ottenimento di risposte parziali o complete, ma la sopravvivenza globale è risultata essere breve (Ulrickson ML et al, 2017; Arranto C et al, 2017; Betrian S et al, 2017).

 

Terapie target

 

Le conoscenze sulle caratteristiche biologiche e immunofenotipiche delle cellule plasmacitoidi dendritiche blastiche ha permesso approcci terapeutici alternativi alla chemioterapia tradizionale con trattamenti target (Figura VI).

Le terapie già testate comprendono diversi farmaci che hanno bersagli e modalità d’azione diversi:

  • Terapie mirate al CD123:
    • Proteina di fusione ricombinante (Tagraxofusp)
    • Terapie cellulari con CAR-T
    • Anticorpo coniugato al farmaco (IMGN362, Pivekimab Sunirine)
    • Anticorpo bispecifico (XmAb14045, Vibecotamab)
  • Terapia mirata al BCL-2 (Venetoclax)
  • Agenti ipometilanti (5-azacitidina e Decitabina)

 

Figura VI: Potenziali target terapeutici nella BPDCN (Wang Y et al, 2023).

 

Tagraxofusp-ersz (SL-401 o TAG, Elzonris®)

 

Il CD123 (IL3Rα) ha rappresentato un bersaglio ideale per lo sviluppo di un farmaco specifico, dal momento che è overespresso in tutti i pazienti con BPDCN e poco o per nulla espresso sulle altre cellule emopoietiche. Il Tagraxofusp è una proteina chimerica ricombinante, composta da due subunità, ovvero la tossina difterica e IL-3, ligando di CD123.  Il primo studio di fase I in pazienti con BPDCN refrattari/in recidiva o alla diagnosi non elegibili per terapie convenzionali, il tagraxofusp ha determinato una risposta clinica in 7/9 pazienti (78%), incluse 5 RC (Frankel AE et al, 2014). Questi risultati promettenti sono stati confermati in uno studio multicentrico di fase I/II, comprendente 47 pazienti con BPDCN trattati in monochemioterapia con tagraxofusp, di cui 32 in prima linea e 15 refrattari o resistenti. Per quanto riguarda l’efficacia, la risposta complessiva è stata del 90% (72% di RC anche cliniche) nei 29 pazienti valutabili, trattati in prima linea e del 67% nei pazienti refrattari/recidivati, mentre la sopravvivenza è risultata essere del 52% a 2 anni (migliore nei 13 pazienti trapiantati) nei pazienti trattati in prima linea e una sopravvivenza mediana di 8,5 mesi per quelli refrattari o in recidiva (Pemmaraju N et al, 2019; Pemmaraju N et al, 2022). Il più importante effetto collaterale, riscontrato nel 19% dei pazienti, è stata la sindrome da perdita capillare (ipoalbuminemia, edemi, ipotensione, sindrome da rilascio di citochine, reazione correlata all’infusione), causa di multiple disfunzioni d’organo (Pemmaraju N et al, 2019; Pemmaraju N et al, 2022). Questo studio ha portato l’FDA alla registrazione del tagraxofusp, nei pazienti con BDPCN di età >2 anni, sia in prima linea che nelle recidive e nelle forme refrattarie (Jen EY et al, 2020). Successivamente, il tagraxofusp è stato approvato dall’EMA, nel gennaio 2021, e dall’AIFA, nel marzo 2023, come farmaco in prima linea, in monoterapia, per i pazienti adulti (età >18 anni) con BDPCN (Pemmaraju N e Konopleva M, 2020). Nell’ultimo studio con un maggior numero di pazienti e un follow-up più lungo, nei 64 pazienti trattati in prima linea con il tagraxofusp alla dose di 12 μg/kg, la risposta complessiva è stata del 75% e quella completa del 57%, con una durata mediana di risposta di 25 mesi e una sopravvivenza di 8,5 mesi; mentre nei 19 pazienti trattati in recidiva o resistenti, la risposta complessiva è stata del 58% con una mediana di sopravvivenza di 8,2 mesi (Pemmaraju N et al, 2022).

 

Terapie cellulari con CAR-T

 

In studi preclinici è stata dimostrata la potenziale attività terapeutica delle cellule CAR-T anti-CD123 nel BPDCN, dove colpiscono selettivamente le cellule tumorali attraverso la citotossicità mediata dalle cellule T antigene-specifiche (Mardiros A et al, 2013; Gill S et al, 2014; Cai T et al, 2016).

Al momento, nella BPDCN sono stati testati due tipi di terapie cellulari CAR-T, una che utilizza cellule allogeniche (UCART123) e una quelle autologhe (MB-102). Le cellule UCART123, che sono cellule T allogeniche, hanno come bersaglio il CD123, oltre a ospitare un ligando che conferisce la suscettibilità al rituximab. Dopo essere state utilizzate nel trattamento di un paziente con BPDCN che ha ottenuto la RC, durata 60 giorni dall’infusione (Budde L et al, 2017), sono state proposte in uno studio clinico di fase I in pazienti con BPDCN, che è stato interrotto per difficoltà di arruolamento (ClinicalTrials.gov: NCT03203369).

L’altra terapia CAR-T CD123 attualmente in fase di studio (studio di fase I e studio di fase I/II) nella BPDCN è quella con MB-102, che sono cellule T autologhe adattivamente trasferite, geneticamente modificate, mediante un vettore lentivirale autoinattivante, per esprimere un recettore chimerico dell’antigene (CAR) CD123-specifico e CD28-costimolante, e anche un recettore troncato del fattore di crescita epidermico umano (EGFRt) (CD123.CD28.CD3z.EGFRt1T-cellule) (ClinicalTrials.gov: NCT04318678 e NCT04109482).

 

IMGN362 (Pivekimab Sunirine)

 

IMGN632 (pivekimab sunirine [PVEK]) è un nuovo anticorpo-farmaco coniugato, che è composto dall’ anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD123, G4723A, che è legato ad un nuovo e potente agente alchilante il DNA, l’indolinobenzodiazepina. Attualmente è impiegato in monoterapia in uno studio di fase II (ClinicalTrials.gov: NCT03386513). I risultati preliminari di questo studio mostrano una risposta in 2 dei 4 pazienti trattati per BPDCN alla diagnosi e in 4 dei 6 pazienti con una precedente neoplasia ematologica, con una tossicità ben gestibile (Sava J, 2022). La PVEK è in fase di studio anche in combinazione con azacitidina e venetoclax per il trattamento della AML CD123-positiva (ClinicalTrials.gov: NCT04086264).

 

Anticorpo bispecifico (XmAb14045, Vibecotamab)

 

Lo XmAb14045, vibecotamab, è un anticorpo monoclonale bispecifico che ha come target sia il CD3 che il CD123, così che legando le cellule T CD3+ alle cellule CD123+, permette di uccidere in modo specifico le cellule tumorali attraverso la citotossicità T-mediata (Baeuerle PA e Reinhardt C, 2009). Attualmente è attivo uno studio clinico di fase I con XmAb14045 in pazienti con neoplasie ematologiche CD123+, per valutarne la dose massima tollerata, la sicurezza e l’attività antileucemica preliminare (NCT02730312).

 

Terapia mirata al BCL-2: Venetoclax

 

Il venetoclax è un inibitore selettivo di Bcl-2, che è iperespresso nelle cellule clonali della BPDCN. L’utilizzo in monochemioterapia nei pazienti refrattari e in recidiva ha determinato una regressione delle masse, ma di breve durata (Montero J et al, 2017; Grushchak S et al, 2017; Agha ME et al, 2018; Narli Ozdemir Z et al, 2021). Essendo un farmaco attivo ma con benefici transitori, il venetoclax è stato quindi impiegato in combinazione con altri farmaci in diversi setting di pazienti: in associazione con HCVAD nei pazienti con BPDCN più giovani/fit (Pemmaraju N et al, 2022) e con agenti ipometilanti in quelli più anziani/unfit, all’interno di schemi simili a quelli utilizzati nei pazienti anziani con LAM (DiNardo CD et al, 2018; Guerra VA et al, 2019; Jin S et al, 2020; Gangat N et al, 2022). Attualmente sono in corso diversi studi, tra cui uno che studia la combinazione di tagraxofusp con azacitidina/venetoclax (ClinicalTrials.gov: NCT03113643) e uno con tagraxofusp associato a chemioterapia (HCVAD) e a venetoclax (ClinicalTrials.gov: NCT04216524).

 

Agenti ipometilanti (5-azacitidina e Decitabina)

 

La 5-azacitidina (5-Aza) e la decitabina sono due agenti ipometilanti, la cui combinazione si è dimostrata attiva nel controllo della malattia in un modello murino di BPDCN (Sapienza MR et al, 2019). In alcuni studi la 5-Aza in monoterapia ha avuto una certa efficacia clinica, purtroppo a breve termine (Laribi K et al, 2014; Khwaja R et al, 2016). Studi preclinici e clinici hanno evidenziato come l’associazione di agenti ipometilanti con altri farmaci può rappresentare un’alternativa terapeutica promettente per i pazienti con BPDCN (Togami K et al, 2019; ClinicalTrials.gov: NCT03113643).

 

Altri approcci terapeutici

 

Nella BPDCN, sono stati impiegati, in monoterapia o in combinazione, diversi farmaci normalmente utilizzati nel mieloma multiplo, quali il daratumumab, la lenalidomide, e gli inibitori del proteasoma, quali il bortezomib, che hanno mostrato una certa efficacia (Agliano A et al, 2011; Philippe L et al, 2017; Iversen KF, 2019; Marmouset V et al, 2019).

In questi ultimi anni, studi in vitro e su modelli in vivo hanno rivelato la potenziale efficacia nella BPDCN di altri agenti target, tra cui gli inibitori del BRD4 e gli agonisti del LXR.

Gli inibitori di BRD4 sono in grado di interrompere la rete di trascrizione specifica per la BPDCN, determinando così l’apoptosi cellulare (Filippakopoulos P et al, 2010; Ceribelli M et al, 2016; Emadali A et al, 2016).

Gli agonisti dell’LXR, in grado di ripristinare l’espressione dei geni bersaglio di LXR che regola l’omeostasi del colesterolo nella BPDCN, aumentano così l’efflusso di colesterolo dalle cellule, con conseguente inibizione della proliferazione cellulare e induzione della morte cellulare (Ceroi A et al, 2016).

 

Prognosi

 

Nonostante il miglioramento progressivo delle terapie disponibili, i pazienti con BPDCN continuano ad avere una cattiva prognosi, con una sopravvivenza < 2 anni. I pazienti con prognosi migliore sembrerebbero essere le giovani donne, senza anamnesi di neoplasie pregresse e in assenza di alterazioni cariotipiche, con elevata espressione di TdT (Pagano L et al, 2023; Lin X et al, 2023).

 

Conclusioni

 

Nella pratica clinica, la chemioterapia LAL-type combinata con il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche rimane la strategia di trattamento migliore per i pazienti giovani e per quelli anziani fit, che ottengono la RC, perché può migliorare in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con BPDCN. L’approccio terapeutico con farmaci target, in monoterapia o in associazione, sembra dare risultati promettenti sia in I linea che per gli anziani unfit e per i pazienti resistenti o in recidiva.

 

Prospettive future

 

Nonostante i notevoli progressi avvenuti in questi ultimi anni, rimangono irrisolti numerosi quesiti. Recentemente, il Nord America BPDCN Consortium ha identificato diverse aree ad elevata priorità su cui concentrare gli sforzi (Pemmaraju N et al, 2023):

  1. Diffondere la conoscenza di questa patologia rara e favorire la multidisciplinarietà sia nella clinica che nella ricerca, con dermatopatologi, dermatologi, trapiantologi, neuro-oncologi, ematologi, ematopatologi e oncologi pediatri.
  2. Definire la malattia minima residua della BPCDN e quantizzarla a livello dei diversi organi e tessuti (sangue, linfonodi, midollo, cute), cercando di identificare le tecniche di monitoraggio più adeguate.
  3. Identificare la tipologia di pazienti che possono beneficiare del trapianto di cellule staminali allogenico.
  4. Sviluppare e standardizzare approcci terapeutici di combinazione ottimali, che devono includere una chemioterapia profilattica intratecale, per i pazienti con BPDCN, sia in prima linea che in recidiva/resistenti.
  5. Identificare le basi patobiologiche e molecolari della BPDCN, che vadano oltre il CD123, utili per lo sviluppo di nuove terapie target. Per poter ottenere risultati soddisfacenti, è indispensabile un network tra i ricercatori per la condivisione dei campioni.
  6. Comprendere le caratteristiche della BPDCN pediatrica per poter sviluppare linee guida e principi di cura specifici per questa categoria di pazienti.
  7. Misurare la QOL nella BPDCN, creando e convalidando un questionario PRO/QOL specifico, prendendo spunto dai questionari esistenti per la LAM e le malattie mieloproliferative croniche.
  8. Sviluppare una scala di stratificazione del rischio, sulla base di marcatori prognostici molecolari e citogenetici, e di eventuali altri fattori dermatopatologi o ematopatologici.
  9. Aumentare la possibilità di accesso per i pazienti con BPDCN agli studi clinici, sia di prima linea che per la recidiva o resistenza, con la creazione di network di ricerca clinica, di registri e di un sito Internet di informazione, centralizzato e non sponsorizzato.
  10. Reperire fondi di sovvenzionamento, per sensibilizzare, finanziare la ricerca indipendente e favorire l’accesso alle cure per tutti i pazienti.

 

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A cura di:

Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma

Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma

Ematologia, Università Sapienza, Roma

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