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Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, Università degli Studi di Torino, SC Ematologia U, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Gli antibody-drug conjugates (ADC) rappresentano una nuova classe di farmaci antitumorali progettati per combinare l’elevata specificità degli anticorpi monoclonali con la potente attività citotossica di agenti chemioterapici. Queste molecole sono costituite da tre componenti fondamentali: un anticorpo diretto contro un antigene espresso selettivamente o prevalentemente dalle cellule tumorali, un linker che collega l’anticorpo al farmaco e una molecola citotossica (payload). Dopo il legame con il bersaglio cellulare, il complesso viene internalizzato e il payload viene rilasciato all’interno della cellula neoplastica, inducendone la morte. Grazie a questo meccanismo, gli ADC consentono di veicolare farmaci altamente potenti direttamente alle cellule tumorali, riducendo l’esposizione dei tessuti sani e migliorando il rapporto tra efficacia e tossicità (Trudel et al, 2018).
Belantamab mafodotin è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il BCMA (B-cell maturation antigen), legato al composto citotossico monometil auristatina F, un potente inibitore dei microtubuli. Dopo il legame con il BCMA espresso sulle plasmacellule neoplastiche, il complesso viene internalizzato e il farmaco citotossico viene rilasciato all’interno della cellula, determinandone la morte. Tuttavia, l’attività terapeutica di belantamab mafodotin non si limita a questo meccanismo. La porzione Fc dell’anticorpo può infatti interagire con i recettori Fc presenti sui macrofagi, promuovendo processi immunomediati quali citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), citotossicità complemento-mediata (CDC) e fagocitosi. Inoltre, l’espressione di recettori Fc sulle stesse cellule di mieloma potrebbe rappresentare una via alternativa di ingresso del farmaco, anche in pazienti precedentemente trattati con altre terapie dirette contro BCMA (Ray and Orlowski, 2023).
Belantamab mafodotin è approvato in Italia in due combinazioni terapeutiche:
La prima approvazione di belantamab mafodotin è avvenuta come single agent in una fase particolarmente critica del trattamento del mieloma multiplo (MM), quando nei pazienti triplo- o penta-refrattari alle principali classi terapeutiche disponibili, ovvero i farmaci immunomodulanti (IMiDs), gli inibitori del proteasoma (PI) e gli anticorpi monoclonali anti-CD38, non vi erano altre opportunità terapeutiche (Gandhi et al, 2019; Mateos et al, 2022).
Lo studio di fase II DREAMM-2 ha fornito i primi risultati incoraggianti, evidenziando una significativa attività clinica associata a una tossicità considerata gestibile nei pazienti fortemente pretrattati. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere belantamab mafodotin alla dose di 2,5 mg/kg oppure 3,4 mg/kg per via endovenosa ogni tre settimane fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità non accettabile. I tassi di risposta globale (ORR) sono risultati sovrapponibili nei due gruppi (31% contro 34%), così come la sopravvivenza libera da progressione (PFS; 2,9 versus 4,9 mesi) e l’incidenza di tossicità oculare (27% versus 21%). Al contrario, le infezioni di grado 3-4 sono risultate più frequenti nel braccio trattato con 3,4 mg/kg (11% rispetto al 4%). La sopravvivenza globale (OS) mediana e la durata mediana della risposta (mDoR) sono state rispettivamente di 11 e 13,7 mesi nel gruppo trattato con 2,5 mg/kg, mentre non erano ancora state raggiunte nel gruppo trattato con la dose superiore. Considerando il rapporto rischio-beneficio, il dosaggio di 2,5 mg/kg è stato identificato come il più favorevole (Lonial et al, 2020).
Sulla base di questi risultati, nel 2020 la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso un’approvazione accelerata per l’impiego del farmaco nei pazienti che avevano ricevuto almeno quattro precedenti linee di trattamento, comprendenti un anticorpo anti-CD38, un inibitore del proteasoma e un IMiD. Successivamente anche l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rilasciato un’autorizzazione condizionata. Belantamab mafodotin è quindi diventato una valida opzione terapeutica per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (RRMM) privi di alternative standard efficaci.
L’entusiasmo iniziale è stato però ridimensionato dai risultati dello studio di fase III DREAMM-3, che confrontava belantamab mafodotin in monoterapia con la combinazione pomalidomide-desametasone (Pd) nei pazienti con RRMM. Lo studio non ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al trattamento di controllo, sollevando dubbi sull’effettivo beneficio clinico del farmaco (Dimopoulos et al, 2023). Di conseguenza, nel 2022 la FDA ha revocato l’approvazione accelerata, decisione successivamente adottata anche dalle autorità regolatorie europee, determinando il ritiro del farmaco dal mercato.
L’esperienza di belantamab mafodotin evidenzia le sfide e le incertezze che caratterizzano lo sviluppo dei farmaci oncologici, soprattutto quando vengono utilizzati percorsi regolatori accelerati. Nonostante ciò, i risultati ottenuti hanno contribuito a consolidare l’interesse verso le strategie terapeutiche mirate al BCMA e hanno stimolato la valutazione del farmaco in associazione con altri regimi terapeutici e in fasi più precoci della malattia.
Un nuovo impulso è arrivato dagli studi di fase III DREAMM-7 e DREAMM-8, che hanno valutato rispettivamente l’associazione di belantamab mafodotin con bortezomib-desametasone (BelaVd) e con pomalidomide-desametasone (BelaPd). Entrambe le combinazioni hanno dimostrato una superiorità rispetto ai regimi standard nei pazienti già sottoposti ad almeno una precedente linea di trattamento. Nel DREAMM-7, la PFS mediana ha raggiunto 36,6 mesi, risultando significativamente superiore rispetto al braccio di controllo trattato con daratumumab, bortezomib e desametasone (Hungria et al, 2024). Analogamente, nel DREAMM-8 la combinazione BelaPd ha ottenuto una PFS mediana di 32,6 mesi, nettamente migliore rispetto al regime PVd (Dimopoulos et al, 2024).
Per quanto riguarda il dosaggio, nel DREAMM-7 belantamab mafodotin veniva inizialmente somministrato a 2,5 mg/kg ogni tre settimane, con possibilità di riduzione a 1,9 mg/kg o di allungamento dell’intervallo di somministrazione in presenza di tossicità (Hungria et al, 2024). Nel DREAMM-8 soltanto il primo ciclo prevedeva la dose di 2,5 mg/kg, mentre i successivi utilizzavano una dose fissa di 1,9 mg/kg ogni quattro settimane, con possibilità di ulteriori ritardi fino a otto settimane in caso di eventi avversi. Entrambi gli studi hanno evidenziato una riduzione significativa delle tossicità oculari grazie agli aggiustamenti posologici, con regressione della maggior parte degli eventi avversi (Dimopoulos et al, 2024).
Questi risultati hanno portato, nel luglio 2025, all’approvazione da parte dell’EMA delle combinazioni contenenti belantamab mafodotin per il trattamento del RRMM a partire dalla seconda linea terapeutica. Successivamente, il 23 ottobre 2025, anche la FDA ha approvato la combinazione BelaVd nei pazienti precedentemente trattati con almeno due linee comprendenti IMiDs e inibitori del proteasoma. Attualmente, tali combinazioni sono incluse negli algoritmi terapeutici del RRMM in seconda linea con il massimo livello di evidenza disponibile (Dimopoulos et al, 2025).
I risultati favorevoli ottenuti hanno portato alla progettazione dello studio di fase III DREAMM-10, che confronta in prima linea la combinazione BelaRd con DaraRd nei pazienti non candidabili al trapianto (Lonial et al, 2025). Qualora lo studio confermasse la superiorità del regime sperimentale, belantamab mafodotin potrebbe trovare spazio anche nel trattamento iniziale della malattia. Tuttavia, il rapido sviluppo di regimi a quattro farmaci, come isatuximab-bortezomib-lenalidomide-desametasone (IsaVRd) e daratumumab-bortezomib-lenalidomide-desametasone (DaraVRd), potrebbe ridurre il vantaggio competitivo del comparatore scelto e influenzare le future decisioni regolatorie.
Parallelamente, lo studio di fase II GEM-BelaVRd sta ampliando il possibile impiego del farmaco nei pazienti eleggibili al trapianto. In questo protocollo, belantamab mafodotin viene somministrato ogni otto settimane durante l’induzione con VRd, seguito da trapianto autologo di cellule staminali, due cicli di consolidamento con BelaVRd e mantenimento con Bela-R fino a progressione. Dopo un follow-up mediano di tre anni, oltre l’80% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa o migliore. Il profilo di sicurezza è apparso favorevole: gli eventi avversi oculari sono stati frequenti ma generalmente reversibili e controllabili mediante riduzione della dose o sospensione temporanea del trattamento (González-Calle et al, 2025).
Indipendentemente dai risultati degli studi DREAMM-7 e DREAMM-8, il panorama terapeutico del mieloma multiplo recidivato/refrattario si è profondamente modificato rispetto al periodo in cui belantamab mafodotin è stato introdotto per la prima volta, soprattutto grazie alla disponibilità e all’approvazione regolatoria di nuove combinazioni terapeutiche impiegate nelle fasi iniziali della malattia. Per questo motivo, è fondamentale interpretare i risultati dei trial DREAMM-7 e DREAMM-8 alla luce delle caratteristiche dei pazienti effettivamente arruolati.
Attualmente, la maggior parte dei pazienti non candidabili al trapianto (NTE) va incontro a recidiva dopo un trattamento di prima linea con daratumumab, lenalidomide e desametasone (DaraRd), risultando quindi refrattaria sia agli anticorpi anti-CD38 sia alla lenalidomide. Inoltre, con l’introduzione di schemi come DaraVRd e IsaVRd in prima linea, i pazienti che recidivano in seconda linea possono aver già ricevuto un inibitore del proteasoma oppure esserne diventati refrattari. Nei pazienti eleggibili al trapianto (TE), la recidiva si verifica generalmente dopo una terapia di induzione basata su quadruplette contenenti un anti-CD38, seguita da mantenimento con lenalidomide con o senza daratumumab. Di conseguenza, alla prima progressione questi pazienti sono frequentemente già esposti a bortezomib, esposti o refrattari a daratumumab e refrattari alla lenalidomide.
Nel trial DREAMM-7 soltanto circa la metà dei pazienti aveva ricevuto in precedenza lenalidomide e il 35% risultava refrattario a tale farmaco, mentre i soggetti refrattari a daratumumab erano esclusi dallo studio. Un’analisi dedicata ai pazienti trattati in seconda linea e refrattari alla lenalidomide ha comunque evidenziato un vantaggio di BelaVd rispetto a DaraVd, con una PFS mediana di 35,7 mesi nel braccio trattato con belantamab. Tuttavia, sono necessari ulteriori dati per stabilire se tali risultati possano essere confermati nella pratica clinica quotidiana, in particolare nei pazienti doppiamente refrattari a daratumumab e lenalidomide. Va inoltre sottolineato che soltanto circa il 10% dei pazienti inclusi nello studio aveva ricevuto in precedenza carfilzomib o pomalidomide, limitando l’applicabilità dei risultati alle linee terapeutiche più avanzate.
Lo studio DREAMM-8 presenta caratteristiche differenti: tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con lenalidomide e l’81% era refrattario, mentre solo circa un quinto era stato esposto a daratumumab o risultava refrattario a tale farmaco. Sebbene questa popolazione rispecchi maggiormente l’attuale pratica clinica, lo studio non rappresenta pienamente la complessità dei pazienti trattati nelle fasi più avanzate della malattia, in particolare quelli refrattari alle tre principali classi terapeutiche, che costituivano soltanto circa un quarto della popolazione arruolata. Inoltre, entrambi gli studi escludevano pazienti precedentemente trattati con altri agenti diretti contro BCMA, una situazione che sta diventando sempre più frequente nella pratica clinica.
In questo contesto, i dati provenienti dalla real life, soprattutto nei pazienti refrattari a daratumumab e lenalidomide al momento della prima recidiva, saranno determinanti per confermare l’efficacia osservata nei trial clinici e per definire con maggiore precisione il ruolo di queste strategie terapeutiche nello scenario attuale.
La Tabella I riassume i principali risultati degli studi clinici.
L’evento avverso più caratteristico associato a belantamab mafodotin è rappresentato dalla tossicità oculare, che si manifesta principalmente con cheratopatia, visione offuscata e secchezza oculare. I meccanismi responsabili del danno corneale possono essere sia “on-target” sia “off-target”. Nel primo caso, l’anticorpo si lega a cellule non neoplastiche che esprimono l’antigene bersaglio, determinando il rilascio intracellulare del payload citotossico. Nel secondo, il payload viene rilasciato prematuramente nel circolo ematico e successivamente internalizzato da cellule sane mediante processi di endocitosi o macropinocitosi.
Per quanto riguarda belantamab mafodotin, le evidenze disponibili suggeriscono che la tossicità corneale sia prevalentemente mediata dalla captazione del farmaco da parte delle cellule epiteliali della cornea attraverso meccanismi di macropinocitosi. Questo fenomeno provoca danno cellulare e morte delle cellule epiteliali, che successivamente migrano verso il centro della cornea contribuendo allo sviluppo della cheratopatia e dei sintomi visivi. Inoltre, il riscontro di belantamab mafodotin sia nel sangue sia nel film lacrimale, insieme alla distribuzione delle lesioni corneali, suggerisce che la vascolarizzazione limbare rappresenti una delle principali vie di esposizione della cornea al farmaco.
Negli studi DREAMM-2 e DREAMM-3, il trattamento con belantamab mafodotin in monoterapia è stato associato a un’incidenza di tossicità oculare di qualsiasi grado pari a circa il 70%, prevalentemente correlata a disturbi visivi transitori. Nella maggior parte dei casi tali alterazioni si sono dimostrate reversibili e gestibili con adeguate misure di monitoraggio (Lonial et al, 2020; Dimopoulos et al, 2023).
Negli studi DREAMM-7 e DREAMM-8, i pazienti sono stati sottoposti a controlli oftalmologici periodici e le alterazioni oculari sono state classificate mediante la scala KVA. Il protocollo prevedeva la sospensione temporanea del trattamento in presenza di alterazioni di grado ≥2 fino alla loro risoluzione. Eventi oculari di questo livello sono stati osservati nell’86% dei pazienti trattati con BelaVd e nell’87% di quelli trattati con BelaPd. È importante sottolineare che l’allungamento degli intervalli tra le infusioni, fino a 8-12 settimane, o la riduzione della dose hanno permesso un recupero soddisfacente degli eventi oculari senza evidenti ripercussioni sull’efficacia terapeutica (Dimopoulos et al, 2024; Hungria et al, 2024). Per questo motivo, è raccomandata una valutazione oftalmologica prima di ciascuna infusione durante i primi quattro cicli di trattamento, con eventuali successive modifiche terapeutiche basate sul quadro clinico del paziente. Anche gli studi di prima linea hanno adottato dosaggi inferiori e schemi di somministrazione più dilazionati proprio con l’obiettivo di ridurre l’incidenza della tossicità corneale.
Sebbene la tossicità oculare rappresenti l’effetto collaterale più noto di belantamab mafodotin, negli ultimi anni è emersa l’attenzione verso una possibile tossicità renale, in particolare sotto forma di aumento della proteinuria. I casi descritti in letteratura mostrano prevalentemente una proteinuria selettiva di origine glomerulare, caratterizzata soprattutto da albuminuria. Il meccanismo fisiopatologico non è ancora completamente chiarito, ma è stato ipotizzato che l’attività antimicrotubulare del mafodotin possa determinare un danno podocitario con conseguente aumento della permeabilità glomerulare. Tale ipotesi trova supporto sia in dati preclinici che dimostrano una proteinuria dose-dipendente, sia nell’osservazione dell’espressione di BCMA sui podociti in specifiche condizioni infiammatorie (Manzar et al, 2025; Vischini et al, 2026).
Tra le tossicità condivise da tutte le strategie terapeutiche dirette contro BCMA rientrano invece l’ipogammaglobulinemia e le citopenie, conseguenze dirette della deplezione delle plasmacellule normali e delle cellule B mature che esprimono il recettore BCMA. Tuttavia, l’incidenza di infezioni severe osservata con belantamab mafodotin in monoterapia appare relativamente contenuta, attestandosi intorno al 10%, valore inferiore rispetto a quello riportato con le CAR-T anti-BCMA o con gli anticorpi bispecifici anti-BCMA negli studi registrativi (Lonial et al, 2020; Dimopoulos et al, 2023). Diversamente, quando belantamab mafodotin viene impiegato in associazione ad altri agenti terapeutici, come negli studi DREAMM-7 e DREAMM-8, il rischio infettivo aumenta significativamente. In questi trial, infatti, le infezioni di grado ≥3 sono state osservate in circa il 30% dei pazienti trattati con BelaVd e in circa il 50% di quelli trattati con BelaPd, suggerendo che la combinazione con altre terapie contribuisca in modo rilevante all’incremento della suscettibilità alle complicanze infettive (Dimopoulos et al, 2024; Hungria et al, 2024).
Le terapie dirette contro BCMA oggi disponibili per il trattamento del mieloma multiplo recidivato/refrattario comprendono le CAR-T cell idecabtagene vicleucel (ide-cel) e ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), oltre agli anticorpi bispecifici (bsAbs) quali teclistamab, elranatamab e linvoseltamab. Sebbene tutti questi approcci condividano il medesimo bersaglio terapeutico, le popolazioni di pazienti candidabili ai diversi trattamenti non sono necessariamente sovrapponibili.
La definizione della sequenza ottimale delle terapie anti-BCMA rappresenta oggi una delle principali sfide cliniche. Gli studi registrativi che hanno portato all’approvazione delle diverse immunoterapie anti-BCMA hanno generalmente escluso pazienti precedentemente esposti a trattamenti diretti contro lo stesso antigene. Di conseguenza, l’impiego precoce di combinazioni contenenti belantamab mafodotin, quali Bela-Vd e Bela-Pd, potrebbe influenzare l’efficacia o la fattibilità di successive strategie basate su CAR-T o anticorpi bispecifici, attualmente considerate tra le opzioni terapeutiche più efficaci nel mieloma multiplo recidivato/refrattario. Analogamente, precedenti trattamenti con CAR-T o bsAbs anti-BCMA potrebbero condizionare la risposta a successivi ADC diretti contro BCMA.
Studi molecolari e genomici recenti hanno infatti identificato diversi meccanismi di resistenza condivisi dalle terapie anti-BCMA. In generale, la perdita completa dell’espressione di BCMA rappresenta un evento relativamente raro e la maggior parte dei pazienti mantiene l’espressione dell’antigene anche dopo il trattamento. Una delle cause più rilevanti della perdita di espressione di BCMA è rappresentata dalla delezione biallelica del gene TNFRSF17, che codifica per BCMA; anche mutazioni puntiformi dello stesso gene possono modificare l’epitopo riconosciuto dai farmaci e ridurne l’efficacia (Shah et al, 2020)
Meccanismi più frequenti comprendono invece la riduzione dell’espressione superficiale di BCMA o la sua clivazione ad opera della γ-secretasi. Questo processo determina una diminuzione della quota di BCMA espressa sulla membrana cellulare e un incremento dei livelli circolanti della forma solubile (sBCMA), che può comportarsi come un recettore-esca limitando l’efficacia delle terapie dirette contro il bersaglio. Tale fenomeno appare particolarmente rilevante nei pazienti con elevato carico tumorale (Pont et al, 2019).
Per contrastare questi meccanismi sono attualmente in studio strategie farmacologiche finalizzate ad aumentare l’espressione di BCMA sulla superficie delle plasmacellule. In particolare, gli inibitori della γ-secretasi riducono il rilascio della forma solubile dell’antigene e aumentano la densità di BCMA di membrana, potenzialmente migliorando l’attività delle terapie anti-BCMA, inclusi gli ADC. I primi studi clinici che hanno valutato l’associazione tra inibitori della γ-secretasi e farmaci anti-BCMA hanno mostrato risultati biologicamente promettenti, suggerendo un possibile ruolo nel superamento della resistenza terapeutica (Nooka et al, 2021; Lonial et al, 2022). Inoltre, livelli elevati di sBCMA sembrano essere maggiormente associati a resistenza primaria o recidiva precoce piuttosto che a fallimento terapeutico tardivo (Ghermezi et al, 2017).
Va inoltre sottolineato che nel campo dei BsAbs e CAR-T anti-BCMA i meccanismi di resistenza non interessano principalmente l’espressione antigenica, ma piuttosto l’esaurimento funzionale o la senescenza delle cellule T. In questo contesto, il microambiente immunitario del paziente può influenzare la persistenza e l’efficacia della risposta, favorendo sia remissioni durature sia fenomeni di resistenza precoce. Analogamente, periodi di sospensione terapeutica durante il trattamento con bsAbs potrebbero contribuire a limitare l’esaurimento delle cellule T e preservarne la funzionalità (Philipp et al, 2022; Chakraborty et al, 2024; Frede et al, 2025).
Dal punto di vista clinico, non tutti i meccanismi di resistenza hanno la stessa rilevanza. La delezione biallelica di TNFRSF17 determina una resistenza permanente ma rappresenta un evento raro. Al contrario, la riduzione dell’espressione di BCMA o il suo mascheramento risultano più frequenti e spesso reversibili. Un adeguato intervallo libero da trattamenti anti-BCMA potrebbe consentire il ripristino dell’espressione antigenica e recuperare almeno in parte la sensibilità a successive terapie dirette contro lo stesso target.
Pertanto, il fallimento di una terapia anti-BCMA non implica necessariamente l’inefficacia di un successivo trattamento rivolto allo stesso bersaglio. Questo principio è ben noto nel mieloma multiplo, dove pazienti precedentemente trattati con bortezomib possono ancora beneficiare di carfilzomib e soggetti esposti a lenalidomide possono rispondere a pomalidomide. Diversa sembra essere invece l’esperienza con gli anticorpi anti-CD38, come daratumumab e isatuximab, per i quali il beneficio derivante dalla sequenza terapeutica appare più limitato nonostante il riconoscimento di epitopi differenti (Martino et al, 2025).
L’associazione di belantamab mafodotin con backbone terapeutici standard, come dimostrato negli studi GEM-BelaVRd e DREAMM-10, oppure con nuovi agenti quali gli inibitori della γ-secretasi, potrebbe ridurre la pressione selettiva esercitata sul bersaglio BCMA e preservare l’efficacia di future strategie terapeutiche dirette contro lo stesso antigene.
Le evidenze attualmente disponibili suggeriscono che i pazienti precedentemente trattati con belantamab mafodotin possano ottenere risultati inferiori con successive CAR-T o anticorpi bispecifici anti-BCMA rispetto ai pazienti naïve per terapie dirette contro BCMA. I meccanismi alla base di questa osservazione non sono ancora completamente chiariti, ma potrebbero includere riduzione dell’espressione antigenica, fenomeni di antigen escape o alterazioni dell’epitopo bersaglio. Alcuni studi hanno inoltre suggerito che un adeguato intervallo libero da trattamenti anti-BCMA potrebbe attenuare almeno parzialmente tale effetto negativo, sebbene i risultati non siano stati uniformemente confermati (Touzeau et al, 2024; Mewawalla et al, 2025). Un aspetto particolarmente rilevante riguarda l’impatto degli anticorpi bispecifici sulla fitness delle cellule T nei pazienti candidabili a CAR-T dopo terapia BsABs. È stato infatti osservato che tali trattamenti possono compromettere l’espansione cellulare e l’efficienza di trasduzione durante il processo produttivo delle CAR-T, riducendo potenzialmente l’attività citotossica finale del prodotto cellulare (Verkleij et al, 2024). Questo fenomeno non sembra invece influenzare l’attività di belantamab mafodotin, la cui efficacia dipende prevalentemente dall’espressione di BCMA sulle cellule tumorali piuttosto che dalla funzionalità delle cellule T. Inoltre, studi preclinici hanno evidenziato come belantamab mafodotin possa favorire l’infiltrazione tumorale di linfociti CD4+ e CD8+, modulando il microambiente immunitario (Montes de Oca et al, 2021).
Per quanto riguarda l’utilizzo di belantamab mafodotin dopo precedenti terapie anti-BCMA, i dati disponibili sono limitati e derivano prevalentemente da studi retrospettivi condotti in popolazioni fortemente pretrattate. Alcune analisi riportano una riduzione dell’efficacia del farmaco dopo precedente esposizione a terapie anti-BCMA, mentre altre non evidenziano differenze significative tra pazienti precedentemente esposti e non esposti (Firestone et al, 2024) .
Secondo le più recenti raccomandazioni EMN-EHA per la prima recidiva, le combinazioni basate su belantamab mafodotin mantengono un ruolo definito in specifici scenari clinici. Bela-Vd rappresenta una valida opzione nei pazienti sensibili a bortezomib precedentemente trattati con lenalidomide e non refrattari agli inibitori del proteasoma. Bela-Pd è invece raccomandato nei pazienti refrattari alla lenalidomide, inclusi quelli con refrattarietà concomitante a bortezomib o daratumumab (Dimopoulos et al, 2025).
Le combinazioni contenenti belantamab mafodotin trovano particolare indicazione nei pazienti non candidabili a CAR-T per età avanzata, fragilità, comorbidità significative, necessità di un trattamento immediato o limitato accesso alle terapie cellulari. Analogamente, rappresentano una valida opzione quando gli anticorpi bispecifici non sono disponibili, risultano controindicati o non possono essere somministrati tempestivamente (Dimopoulos et al, 2025).
Nei pazienti giovani e fit eleggibili alle CAR-T, queste ultime dovrebbero generalmente essere considerate l’opzione preferenziale. Tuttavia, occorre considerare anche le limitazioni legate ai costi elevati e ai tempi necessari per la produzione cellulare, fattori che possono rappresentare un ostacolo nei casi di malattia rapidamente progressiva. Inoltre, alcune condizioni cliniche, quali patologie cardiache o neurologiche rilevanti, possono limitare l’accesso alle terapie cellulari (Dimopoulos et al, 2025).
Infine, un ulteriore vantaggio delle combinazioni basate su belantamab mafodotin è rappresentato dalla possibilità di somministrazione in regime ambulatoriale. A differenza delle CAR-T e degli anticorpi bispecifici, questi trattamenti non richiedono necessariamente centri altamente specializzati né monitoraggi intensivi per sindrome da rilascio di citochine (CRS) o neurotossicità associata agli effettori immunitari (ICANS), eventi che non sono stati osservati negli studi clinici con belantamab. Va comunque sottolineato che lo sviluppo di protocolli ambulatoriali per gli anticorpi bispecifici, inclusi schemi step-up associati a profilassi con tocilizumab, potrebbe in futuro ridurre ulteriormente tali differenze organizzative.
Tabella I: ORR: overall response rate; mDoR: duration of response; PFS: progression-free survival; OS: overall survival; NR: non raggiunta
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