Venetoclax in associazione a citarabina ad alto dosaggio e a mitoxantrone come trattamento di salvataggio per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (RELAX trial): uno studio multicentrico, a braccio unico, di fase 1-2

A cura di:

Anna Candoni

Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

PDFStampa

I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LAM) recidivante o refrattaria (R/R) hanno purtroppo, ancora oggi, una prognosi estremamente sfavorevole. I risultati ottenuti con la chemioterapia intensiva di salvataggio convenzionale sono subottimali e i tassi di remissione completa (CR) ottenuti con la sola chemioterapia di salvataggio sono bassi (40–50%) con una sopravvivenza globale (OS) generalmente molto breve. In questo setting, oltre ad alcuni farmaci target, sono sempre piu’ utilizzati schemi di chemioterapia (intensiva o non intensiva) in associazione con il venetoclax (VEN).

In questo articolo sono riportati in sintesi i risultati di uno studio clinico preliminare (RELAX Trial-EUDRA-CT, 2018–003025–28; ClinicalTrials.gov, NCT04330820), appena pubblicato su Lancet Hematology, che ha testato la tollerabilità e l’efficacia di venetoclax associato ad alte dosi di citarabina e a mitoxantrone in pazienti affetti da LAM recidivante o refrattaria.

Sono stati inclusi nello studio 55 pazienti (12 nella fase I) di età compresa tra i 18 e i 75 anni, clinicamente idonei alla chemioterapia intensiva, affetti da LAM R/R (assenza di risposta dopo uno o due cicli di chemioterapia di induzione standard). Lo studio è stato completato. I pazienti hanno ricevuto venetoclax 400 mg una volta al giorno nei giorni 1–14 (aumento graduale della dose nei primi 3 giorni), mitoxantrone 10 mg/m² per via endovenosa una volta al giorno nei giorni 5–7 e citarabina al livello di dose 1, 200 mg/m² in infusione endovenosa continua nei giorni 4–10; livello di dose 2, citarabina 500 mg/m² per via endovenosa due volte al giorno nei giorni 3–5, oppure livello di dose 3, citarabina 1000 mg/m² per via endovenosa due volte al giorno nei giorni 3–5, questo allo scopo di determinare la dose raccomandata di citarabina nella Fase II dello studio. Non è stata raggiunta la dose massima tollerata e il livello di dose 3 (citarabina 1000 mg/m²) è stato ritenuto sicuro e definito come dose raccomandata per la fase 2. L’endpoint primario della fase 2 era il tasso composito di remissione completa.

Il follow-up mediano è stato di 30,8 mesi (IQR, 26,6–34,1). Dei 55 pazienti trattati, 25 (45%) presentavano un rischio avverso secondo la classificazione ELN2022 e 19 (35%) avevano precedentemente ricevuto un trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT). Il tasso composito di CR è risultato pari al 75% (IC al 95% 61–85, 41 su 55 pazienti). La OS e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 12 e 24 mesi dal trattamento sono state rispettivamente di 65% e 66% (12 m) e di 56% e 58% (24 m) (Tabella I e Figura I).

Tabella I: Risultati del trattamento

Figura I: Curve di OS e RFS.

Il 76% dei pazienti trattati ha eseguito un successivo trapianto allogenico di consolidamento (tempo mediano al trapianto 59 giorni) (Tabella I). Gli eventi avversi (di ogni grado) più comuni sono stati la neutropenia febbrile (29 [53%] su 55 pazienti), la polmonite (12 [22%]) e la sepsi (12 [22%]) (Tabella II).  Si sono verificati 15 eventi avversi gravi in 14 (13%) pazienti, tra cui sepsi e polmonite sono stati i più comuni. La mortalità precoce (entro i 30 giorni) e’ risultata pari al 6% (tutti eventi infettivi) (Tabella I).

Tabella II: Principali eventi avversi

L’associazione di venetoclax con citarabina e mitoxantrone è risultata sicura e ha mostrato un’attività promettente e si propone come un valido ulteriore approccio terapeutico per i pazienti in buone condizioni generali con LAM R/R, in particolare come terapia ponte verso il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. In conclusione questo studio RELAX, conferma quanto riportato in studi precedentemente pubblicati sulla fattibilità ed efficacia della combinazione chemioterapia intensiva e venetoclax in pazienti affetti con LAM R/R.

Fonte: Ruhnke L, Schliemann C, Mikesch JH, et al. Venetoclax plus high-dose cytarabine and mitoxantrone as salvage treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (RELAX): a multicentre, single-arm, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2026;13(3):e157-e168.