L’assenza di espressione di CD38 caratterizza un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta Ph-like con prognosi particolarmente infausta

A cura di:

Luca Vincenzo Cappelli

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Il Dott. Cappelli propone in questo articolo un approfondimento riguardante il progetto vincitore del secondo posto del contest Under40 – Giovani Ematologi a confronto 2025.

Attraverso un’analisi critica e approfondita, il Dott. Cappelli intende offrire una sintesi delle novità più rilevanti in tema di leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-like, ponendo particolare attenzione al ruolo dell’assenza di espressione del CD38 quale possibile marcatore di un sottogruppo caratterizzato da maggiore aggressività biologica e prognosi sfavorevole.

Introduzione

La leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-like (LAL Ph-like) è una delle sottocategorie più clinicamente rilevanti nelle LAL dell’adulto (Chiaretti et al, 2005; Haferlach et al, 2005). Questa entità è caratterizzata da un profilo trascrizionale simile alla LALPh+ in assenza della fusione BCR::ABL1, ed è associata a persistenza di malattia minima residua, elevato rischio di recidiva, e prognosi globalmente sfavorevole (Roberts et al, 2017; Chiaretti et al, 2021). La sua eterogeneità genetica — che include riarrangiamenti di CRLF2, ABL1, ABL2, JAK2, PDGFRB e altri — rende difficile sia il riconoscimento diagnostico in routine sia la stratificazione prognostica. In questo contesto, marcatori fenotipici e molecolari accessibili e riproducibili potrebbero svolgere un ruolo di grande utilità clinica.

Un recente studio, risultato vincitore del secondo premio studi clinici per il contest Under40 – Giovani Ematologi a confronto 2025, e presentato al XIX Congresso Nazionale SIES 2026, ha analizzato retrospettivamente una coorte di 204 pazienti adulti con LAL B arruolati nei protocolli GIMEMA LAL1913 (Bassan et al, 2023), LAL2317 (Bassan et al, 2025) e ALL2922 (Chiaretti et al,  2025), con l’obiettivo di integrare dati clinici, immunofenotipici e molecolari per identificare predittori di outcome. Mediante l’omogenea applicazione del BCR/ABL1-like predictor (Chiaretti et al,  2018), 70 casi (34%) sono stati classificati come Ph-like e 134 (66%) come non-Ph-like. Tra le numerose variabili immunofenotipiche esaminate, il CD38 è emerso come il marcatore con la maggiore rilevanza differenziale e prognostica.

Immunofenotipo: assenza /ridotta espressione del CD38 nella LAL Ph-like a livello :

L’analisi immunofenotipica tra i casi Ph-like e non-Ph-like ha rivelato che i primi esprimono livelli significativamente ridotti diCD38 rispetto ai controlli non-Ph-like (media 67,7% vs 93,1%; p<0,0001) (Paietta et al,  2021). Inoltre, circa il 30% dei pazienti Ph-like presentavano una completa assenza di CD38 (CD38⁻), circa quattro volte più frequentemente rispetto a quelli non-Ph-like (~7%; p<0,0001).

Focalizzando l’attenzione sui casi CD38⁻, questi mostrano una netta sovraespressione di CD34 (CD34^high, media 99% vs 71%; p aggiustato=0,003). Questo pattern è biologicamente interpretabile come associato ad un fenotipo più immaturo, compatibile con quello delle leukemia-initiating cells (LIC), in cui l’assenza di CD38 in un contesto CD34^high riflette un blocco differenziativo precoce associato a chemioresistenza e capacità di recidiva leucemica (Long et al, 2014).

Caratteristiche molecolari: la negatività del CD38si associa ad un profilo molecolare sfavorevole

Un dato di notevole interesse riguarda il profilo molecolare dei casi CD38⁻. Nonostante una maggiore frequenza di cariotipo normale (76% vs 48% nei CD38+; p=0,037), i pazienti CD38⁻ presentano un accumulo di lesioni molecolari sfavorevoli rilevate mediante analisi MLPA: il genotipo IKZF1^plus (associato a prognosi sfavorevole – Fedullo et al, 2019) è presente nel 52% dei casi CD38⁻ rispetto al 24% dei CD38+ (p=0,0002; OR 6,64). Questo genotipo, noto per la sua associazione con ridotto signaling del pre-BCR, alterazioni dell’adesione e migrazione, e mantenimento di uno stato proliferativo immaturo, si concentra selettivamente nel sottogruppo Ph-like CD38⁻, dove raggiunge una frequenza del 65%.

L’analisi di RNA-sequencing ha rilevato una maggiore prevalenza di fusioni patogenetiche nei pazienti CD38⁻ rispetto a quelli CD38+ (63% vs 42%; p=0,043; OR 2,39). Nell’ambito dei pazienti Ph-like, questa differenza è ancora più netta: 81% vs 44% (p=0,007; OR 5,37). I casi Ph-like CD38⁻mostrano un arricchimento specifico per riarrangiamenti di geni ABL-class (ABL1) e JAK/STAT (CRLF2). Il dato suggerisce che CD38 non sia semplicemente un marcatore di superficie, ma rifletta un assetto genomico specifico e globalmente più aggressivo, verosimilmente indice di una cell of origin più immatura.

Outcome: CD38- si associa ad una prognosi peggiore

L’analisi di sopravvivenza ha confermato il valore prognostico dell’assenza di CD38 in particolare nella LAL Ph-like. I pazienti CD38⁻ mostrano una sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival – DFS) e una sopravvivenza globale (overall survival – OS) significativamente inferiori rispetto ai casi CD38+. L’analisi multivariata Cox, condotta sulla coorte globale e includente età, sesso, status IKZF1^plus, CD38+/- e trapianto allogenico, ha confermato CD38⁻ come fattore prognostico indipendente per DFS (HR 2,12; p=0,050) e OS (HR 3,62; p=0,010). L’età ≥55 anni si conferma un ulteriore fattore avverso indipendente (DFS HR 3,27, p=0,002; OS HR 3,74, p=0,005), mentre il trapianto allogenico mostra un effetto protettivo borderline sull’OS (HR 0,43; p=0,054).

Disseminazione extramidollare nei CD38-: un dato esplorativo di rilievo

Un dato particolarmente interessante riguarda la tendenza alla disseminazione extramidollare. I pazienti CD38⁻ mostrano una frequenza significativamente più elevata di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) rispetto ai CD38+ (27% vs 8%; p=0,008; OR 4,42), indipendentemente dallo stato Ph-like. Questo dato, biologicamente coerente con un fenotipo più invasivo e migratorio, potrebbe avere implicazioni nel pianificare un’intensificazione della profilassi del SNC nei pazienti CD38⁻.

Implicazioni cliniche e prospettive

Lo studio identifica una nuova entità biologicamente distinta di LAL Ph-like CD38⁻, che rappresenta circa il 30% di tutti i casi Ph-like. Questo sottogruppo è caratterizzato da un fenotipo immaturo (CD34^high), accumulo di lesioni molecolari sfavorevoli (IKZF1^plus, fusioni ABL1-class e CRLF2) e maggiore aggressività clinica (inferiori DFS e OS, maggiore disseminazione extramidollare)

L’elemento di maggiore impatto clinico è che il CD38 è già valutato di routine nell’immunofenotipo diagnostico di tutti i pazienti con LAL-B: non richiede quindi indagini aggiuntive né costi supplementari. Identificare un paziente come Ph-like CD38⁻ potrebbe tradursi in scelte più precoci di intensificazione terapeutica, trapianto allogenico o accesso a trial con farmaci mirati (inibitori della tirosin-chinasi per le fusioni ABL-class, agenti che agiscono sulle vie JAK-STAT per i riarrangiamenti CRLF2).

Questi risultati aprono inoltre una riflessione sul significato biologico del CD38 nella LAL-B, che si discosta da quello osservato nella leucemia linfatica cronica (dove CD38+ è associato a prognosi sfavorevole) o nel mieloma multiplo (dove CD38 è il bersaglio terapeutico di daratumumab): nella LAL-B, è l’assenza di CD38 a conferire rischio, verosimilmente perché riflette l’immaturità delle cellule leucemiche e la loro natura stem-like chemioresistente. Peraltro, la negatività di CD38 preclude, in questi pazienti, l’utilizzo di terapie anti-CD38, rappresentando una limitazione terapeutica ulteriore che rafforza la necessità di percorsi alternativi.

Conclusioni

L’assenza di espressione di CD38 definisce un sottogruppo di LAL Ph-like caratterizzato da un profilo biologicamente più immaturo ed aggressivo, con un impatto significativo e indipendente sulla sopravvivenza. La valutazione del CD38 nell’immunofenotipo diagnostico — già disponibile nella pratica clinica di routine — potrebbe contribuire a identificare precocemente i pazienti Ph-like a rischio ulteriormente elevato, rafforzando la stratificazione prognostica in questa categoria già di per sé sfavorevole. Studi funzionali per comprendere le caratteristiche biologiche di questo sottogruppo e trial prospettici sono auspicabili per validare questi dati e identificare strategie terapeutiche mirate in questo sottogruppo.

Fonti:

Cappelli LV. Absent CD38 expression negatively impacts and further discriminates outcome on the high-risk subgroup Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Under40 – Giovani Ematologi a Confronto, Milano, Novembre 2025

Cappelli LV, Kaiser F, Marinucci G, Di Trani M, Cardinali D, De Propris MS, Fucci L, Martelli M, Foà R, Chiaretti S. L’assenza di espressione di CD38 caratterizza un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta Ph-like con prognosi particolarmente infausta. Comunicazione orale, XIX Congresso Nazionale SIES 2026, Firenze, 4-6 marzo 2026.

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