Contenuti:
Toggle
Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma
San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget), Ospedale San Raffaele, Milano & Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
Nel 2020 è stata identificata una nuova sindrome infiammatoria a esordio tardivo, denominata VEXAS, caratterizzata da una sintomatologia infiammatoria sistemica e anomalie ematologiche. La VEXAS è causata da mutazioni somatiche nel gene UBA1 nelle cellule staminali progenitrici ematopoietiche (Beck DB et al, 2020). UBA1 è un gene legato al cromosoma X che codifica l’enzima E1, indispensabile per l’attivazione dell’ubiquitina, una piccola proteina regolatrice della distruzione di proteine difettose oltre che di moltre altre funzioni cellulari (Lenk SE et al, 1992; Schulman BA et al, 2009). La mutazione di UBA1 nelle cellule staminali progenitrici ematopoietiche determina un’espansione dei cloni mutanti nel midollo osseo, con conseguente differenziazione sbilanciata verso la linea mieloide e un’anomala attivazione delle vie dell’immunità innata, che provocano un’auto-infiammazione sistemica. I sintomi possono essere legati sia alla componente autoinfiammatoria, quali febbre, policondrite, dermatite, lesioni polmonari e vasculite, sia a disturbi ematologici, quali la sindrome mielodisplastica (MDS) o la discrasia plasmacellulare. Per questo, la VEXAS può essere considerata un’entità patologica peculiare che può interessare sia il reumatologo che l’ematologo.
La VEXAS, malattia legata al cromosoma X, insorge in età adulta, generalmente dopo i 50 anni. Dagli studi finora disponibili, l’età dei pazienti al momento della diagnosi varia dai 40 agli 85 anni (Beck DB et al, 2023; Koster MJ et al, 2021; Georgin-Lavialle S et al, 2022; van der Made CI). E’ stato segnalato un solo caso di un paziente di età inferiore ai 40 anni portatore di una variante patogena di UBA1 (Sanchez-Hernandez BE et al, 2023)
E’ prevalente nel sesso maschile. Sono stati segnalati casi di pazienti di sesso femminile portatrici della variante UBA1 e monosomia del cromosoma X (Arlet JB et al 2021; Barba T et al, 2021; Tsuchida N et al, 2021).
In uno studio di coorte composta da oltre 160.000 individui è emerso che la presenza della variante UBA1-associata alla VEXAS è un evento raro nella popolazione generale (circa 1 individuo su 13.600) e non indica necessariamente la presentazione fenotipica dei sintomi associati alla VEXAS (Beck DB et al, 2023). Si stima che la prevalenza delle mutazioni UBA1 sia pari a 1 su 4.300 nella popolazione maschile over 50.
La base genetica della VEXAS è costituita da mutazioni somatiche acquisite del gene UBA1, localizzato sul cromosoma X (Beck DB et al, 2020). Il dato rilevante, in ottica ematologica, è che la mutazione non è germinale ma confinata al compartimento emopoietico, circostanza che giustifica l’esordio tardivo, la mosaicità clonale e l’eterogeneità del carico mutazionale tra le diverse popolazioni cellulari. Le mutazioni patogeniche più frequenti interessano il codone che codifica per la metionina 41 (Met41), portando alla sua conversione in un codone che codifica per treonina (p.Met41Thr), valina (p.Met41Val), o leucina (p.Met41Leu) (Beck DB et al, 2023). Tuttavia, negli ultimi anni sono state identificate anche mutazioni “non canoniche”, ossia che colpiscono altri codoni di UBA1 (Sakuma M et al, 2025). Nonostante siano state ancora poco caratterizzate e studiate, le mutazioni non canoniche causative di VEXAS sembrano associarsi a un profilo biologico e clinico in parte distinto, con manifestazioni ematologiche più severe e complesse.
Nelle mutazioni canoniche di Met41, il difetto patogenetico centrale consiste nella riduzione dell’isoforma citoplasmatica principale di UBA1 (nota come UBA1b) e nella comparsa di una isoforma alternativa (UBA1c) cataliticamente meno efficiente, con conseguente profonda compromissione dell’ubiquitinazione nel compartimento citoplasmatico (Beck DB et al, 2020; Collins JC et al, 2024). Al contrario, la funzione nucleare appare relativamente preservata. Questo punto è importante perché offre un razionale meccanicistico alla dissociazione tra sopravvivenza cellulare residua e comparsa di un fenotipo clinico molto severo: il difetto non annulla completamente la funzione di UBA1, ma la riduce al di sotto di una soglia critica, sufficiente a generare disfunzione emopoietica e infiammazione cronica.
Le diverse sostituzioni amminoacidiche nello stesso codone non sembrano essere equivalenti (Ferrada MA et al, 2022). In particolare, p.Met41Val è stata associata in più casistiche a una maggiore gravità biologica e a outcome peggiori rispetto a p.Met41Thr o p.Met41Leu, suggerendo che il genotipo possa avere un valore prognostico oltre che diagnostico. Le mutazioni non canoniche, d’altra parte, appaiono più spesso associate a co-mutazioni su altri geni associati a ematopoiesi clonale e neoplasie mieloidi e una più stretta relazione con la MDS (Sakuma M et al, 2025), indicando che il panorama molecolare della VEXAS è probabilmente più ampio di quanto inizialmente ipotizzato.
Sul piano clinico, la localizzazione di UBA1 sul cromosoma X spiega la netta predominanza maschile. Nelle donne, i casi descritti sono rari e si associano spesso a monosomia X acquisita o ad altre condizioni che permettono l’espressione funzionale dell’allele mutato (Echerbault R et al, 2024; Bourguiba et al, 2025). Per l’ematologo, questo significa che la VEXAS non deve essere esclusa a priori nel sesso femminile in presenza di anemia macrocitica, vacuoli midollari, sindrome infiammatoria sistemica e quadro mielodisplastico compatibile.
Infine, l’identificazione della mutazione di UBA1 va considerata non solo come conferma diagnostica, ma come ingresso in una classificazione biologica della malattia. Il futuro inquadramento della VEXAS sarà verosimilmente sempre più basato sulla combinazione fra tipo di variante, abbondanza clonale (ossia la VAF, variant allele frequency), distribuzione del clone nelle diverse linee emopoietiche, e presenza di co-mutazioni.
La patofisiologia della VEXAS può essere letta come l’intersezione fra un difetto clonale dell’emopoiesi e una sindrome autoinfiammatoria sistemica sostenuta prevalentemente dall’immunità innata. L’evento iniziale è l’acquisizione di una mutazione somatica di UBA1 in una cellula staminale emopoietica o in un progenitore molto precoce; da questo momento, il clone mutato alimenta in parallelo alterazioni della differenziazione midollare e una risposta infiammatoria cronica. Questo spiega perché le manifestazioni ematologiche e quelle infiammatorie, nella VEXAS, non rappresentino due componenti indipendenti, ma due facce della stessa malattia (Groarke EM et al, 2026). Nella sindrome VEXAS, pertanto, il sistema emopoietico è un mosaico, nel quale il clone UBA1-mutato e gli altri cloni, inclusi quelli wild-type, coesistono, sebbene con una distribuzione profondamente asimmetrica lungo le diverse linee differenziative.
UBA1 codifica per l’enzima E1 dell’ubiquitina, posto al vertice della cascata di ubiquitinazione (Figura I). La riduzione della sua funzione compromette processi essenziali per l’omeostasi cellulare, fra cui controllo di qualità delle proteine, degradazione proteasomiale, autofagia, modulazione del signaling intracellulare e gestione del danno cellulare (Rape M, 2018). Nelle cellule mutate ne deriva una condizione di proteostasi inefficiente, con accumulo di proteine aberranti, stress del reticolo endoplasmatico e attivazione cronica della cosiddetta “unfolded protein response”. In termini ematologici, ciò si traduce in una vulnerabilità differenziale delle varie linee cellulari e in un’alterazione persistente del funzionamento dei progenitori mieloidi ed eritroidi e della loro progenie.
Figura I: Alterazioni cellulari nelle cellule VEXAS.
Nei pazienti sintomatici, il burden mutazionale è spesso elevato nel compartimento staminale e nei progenitori ematopoietici CD34+ (Beck DB et al, 2020), a sostegno dell’idea che l’evento genetico avvenga in una cellula molto precoce della gerarchia emopoietica (Figura II). La conseguenza più evidente a livello dei progenitori midollari è un’anormale bias mieloide e una diminuita quantità assoluta di cellule staminali primitive e progenitori multipotenti nel midollo (Wu Z et al, 2023; Molteni R et al, 2025).
Il compartimento mieloide sembra essere quello maggiormente coinvolto nella propagazione del fenotipo di malattia. Monociti, granulociti, cellule dendritiche e più in generale la linea mielo-monocitaria risultano in larga misura UBA1-mutati, con arricchimento di forme immature sia nel midollo sia nel sangue periferico (Beck DB et al, 2020). Monociti, neutrofili e altri effettori dell’immunità innata derivati dal clone UBA1-mutato mostrano una marcata attivazione di programmi trascrizionali pro-infiammatori, con incremento di citochine quali IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 e chemochine (Beck DB et al, 2020; Dong et al, 2025). A questo si associano fenomeni di attivazione dell’inflammasoma (Kosmider O et al, 2024), aumentata formazione di “neutrophil extracellular traps” (NETs), alterazioni dell’efferocitosi e maggiore suscettibilità a pathway di morte cellulare infiammatoria, inclusi necroptosi e piroptosi (Kosmider O et al, 2024; Narendra VK et al, 2026; Breillat P et al, 2026). Ne deriva un ambiente midollare e sistemico stabilmente pro-infiammatorio che contribuisce sia al danno d’organo sia alla progressiva inefficienza emopoietica.
Al contrario, lungo la traiettoria eritroide tardiva l’abbondanza del clone UBA1 tende a ridursi, probabilmente per una controselezione delle cellule mutate durante la maturazione, associata a programmi apoptotici p53-dipendenti (Rodrigues F et al, 2025). Questo contribuisce a spiegare la frequente anemia macrocitica e il carattere di eritropoiesi inefficace che rappresentano una delle caratteristiche laboratoristiche principali della VEXAS (Groarke EM et al, 2026). Anche il compartimento megacariocitario può essere compromesso (Beck DB et al, 2020; Molteni R et al, 2025), con ridotta efficienza maturativa e comparsa di trombocitopenia in una quota rilevante di pazienti.
Figura II: Alterazioni cellulari e caratteristiche principali, nei vari lignaggi ematopoietici, contribuenti alla patofisiologia della sindrome VEXAS.
Anche i reperti morfologici caratteristici trovano una plausibile spiegazione biologica in questo scenario. La vacuolizzazione dei precursori eritroidi e mieloidi (Beck DB et al, 2020), pur non essendo un reperto esclusivo della VEXAS, riflette verosimilmente alterazioni dei compartimenti endolisosomiali e dei processi di traffico/degradazione intracellulare. In parallelo, l’ipercellularità midollare con iperplasia mieloide, relativa ipoplasia eritroide e displasia multi-lignaggio osservata in molti pazienti indica che la malattia, oltre a essere infiammatoria, è anche un disordine di emopoiesi inefficace e progressiva insufficienza midollare. Da qui deriva il carattere fortemente “ematologico” della sindrome, che la distingue dalle comuni malattie autoinfiammatorie dell’adulto. Morfologicamente, il midollo osseo presenta spesso ipercellularità marcata, iperplasia granulocitica, ipoplasia eritroide relativa, vacuolizzazione dei precursori e segni di displasia che possono soddisfare, in alcuni casi, criteri morfologici per MDS (Olteanu H et al, 2024). Infatti, in una sottopopolazione consistente di pazienti, è presente una vera MDS associata, clinicamente rilevante e prognosticamente sfavorevole (Gutierrez-Rodrigues F et al, 2023).
La dominanza clonale nella VEXAS non sembra dipendere principalmente da iperproliferazione intrinseca del clone UBA1-mutato, per lo meno a livello delle staminali più primitive, bensì da un vantaggio competitivo relativo in un ambiente ostile (Molteni R et al, 2025). Il microambiente infiammatorio generato dalle cellule mutate riduce la fitness delle staminali e progenitori normali e compromette la loro capacità di mantenimento a lungo termine. Le cellule staminali e progenitori mutati, seppur “biologicamente difettosi”, sembrano invece attivare programmi adattativi di sopravvivenza e resilienza allo stress, che consentono loro di persistere meglio rispetto alle controparti normali (Ganesan S et al, 2024). Ne deriva una progressiva sostituzione funzionale della normale policlonalità con espansione del clone patologico ed ematopoiesi clonale.
Un aspetto di particolare interesse ematologico è la frequente associazione di VEXAS e mutazioni nel gene UBA1 con tipiche mutazioni di clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) (Gutierrez-Rodrigues F et al, 2023). Mutazioni in DNMT3A, TET2 e ASXL1 sono riportate in una quota sostanziale di pazienti e possono precedere o seguire temporalmente l’acquisizione della mutazione di UBA1. Questo suggerisce che la VEXAS possa inserirsi su un terreno di CHIP preesistente oppure, viceversa, che il clone UBA1-mutato rappresenti il substrato su cui si innestano successivi eventi molecolari. In entrambi i casi, il profilo co-mutazionale sembra influenzare fenotipo, rischio di MDS, andamento delle citopenie e probabilmente risposta ai trattamenti. La VEXAS va quindi considerata non soltanto come una malattia autoinfiammatoria con alterazioni ematologiche, ma come una vera sindrome di disordine clonale emopoietico con interfaccia continua tra infiammazione e insufficienza midollare.
La variabilità delle manifestazioni cliniche con l’interessamento di diversi organi e apparati è molto ampia. In generale, l’esordio della malattia nei pazienti con VEXAS è caratterizzato da sintomi e segni infiammatori e, nella maggior parte dei casi, si riscontra un aumento degli indici infiammatori della fase acuta. Raramente, la malattia può manifestarsi con un’infiammazione lieve o silente, rilevabile solo dagli esami di laboratorio. (Georgin-Lavialle S et al, 2022; Beck DB et al, 2023).
Nel primo articolo dove veniva descritta la sindrome VEXAS come una nuova entità nosologica, le caratteristiche cliniche e di laboratorio riscontrate nei 25 pazienti studiati erano, nella maggior parte dei casi, tipiche di un processo autoinfiammatorio. I sintomi osservati risultavano essere prevalentemente febbre ricorrente, condrite dell’orecchio e del naso, vasculite cutanea, dermatosi neutrofila, alveoliti, infiltrati polmonari e fenomeni tromboembolici venosi, accanto ad anomalie ematologiche, quali anemia macrocitica, trombocitopenia e mielodisplasia (Beck DB et al, 2020). Studi successivi hanno contribuito alla definizione della tipologia dei sintomi e a delinearne la frequenza (Koster MJ et al, 2021; Ferrada MA et al, 2021; Zakine E et al, 2021; Georgin-Lavialle S et al, 2022; Zakine E et al, 2023). Una recente review, che ha preso in considerazione 720 casi selezionati sia da casistiche che da case report, ha permesso di delineare meglio non solo le caratteristiche cliniche ma anche quelle genetiche (Al-Hakim A et al, 2025). I principali sintomi clinici sono riportati nella Fig. III. Il coinvolgimento cutaneo ha rappresentato la manifestazione clinica più frequente (81,8%), seguito dalla presenza di sintomi sistemici (69,4%), dal coinvolgimento polmonare (61,3%), articolare (47,3%) e oculare (44,3%), nonché da eventi trombotici venosi (41,8%). Le manifestazioni cliniche meno frequentemente osservate includevano il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (7,8%), comprendente neurite ottica, meningite asettica e vasculiti cerebrali, il coinvolgimento cardiaco di tipo infiammatorio (7,6%) e il coinvolgimento renale acuto (7,0%). Di particolare rilievo risulta il dato secondo cui la tomografia computerizzata ad alta risoluzione ha documentato alterazioni polmonari nella maggioranza dei pazienti (70–100%), anche in assenza di manifestazioni cliniche respiratorie (Beck DB et al, 2020; Ferrada MA et al, 2021; Borie R et al, 2023; Casal Moura M et al, 2023).
I principali reperti di laboratorio comuni a tutti i pazienti sono rappresentati da marcato incremento degli indici di flogosi della fase acuta, in particolare della proteina C-reattiva (CRP) e della velocità di eritrosedimentazione (VES).
Figura III: Principali manifestazioni cliniche e alterazioni genetiche della VEXAS. VTE: tromboembolia venosa; DVT: trombosi venosa profonda; EP: embolia polmonare; MDS: sindrome mielodisplastica; AML: leucemia mieloide acuta (Tratto da Al-Hakim A et al, 2025).
Nei pazienti con VEXAS, l’incidenza di una trombosi venosa è elevata (42%), con una prevalenza della trombosi venosa profonda (26% dei casi) rispetto all’embolia polmonare (11%) e alle flobotrombosi superficiali (8%). La trombosi arteriosa è invece un evento raro (1,6%). Sembra che l’elevata incidenza di trombosi non dipenda da fattori di rischio tradizionali, ma da meccanismi protrombotici specifici della malattia. È stato ipotizzato che il processo chiave nello sviluppo della trombosi nella VEXAS sia rappresentato dalla mutazione del gene UBA1, che determina una riduzione dell’ubiquitinazione. Tale alterazione è associata a meccanismi di infiammazione cronica e al rilascio di citochine, derivanti da un’interazione anomala tra le cellule del sistema immunitario innato, le piastrine e l’endotelio danneggiato (Oo TM et al, 2022). In un primo studio condotto su 16 pazienti, circa due terzi degli episodi trombotici risultavano insorti entro i primi due anni dall’esordio delle manifestazioni infiammatorie (Obiorah IE et al, 2021). In un recente studio condotto su 59 pazienti trattati con terapia target o corticosteroidi in monoterapia, la bassa incidenza di eventi trombotici osservata durante il trattamento ha suggerito un possibile ruolo del controllo dell’infiammazione nella riduzione del rischio trombotico (Al-Hakim A et al 2025).
Il reperto laboratoristico più frequente è rappresentato dalla macrocitosi, che può manifestarsi come reperto isolato oppure in associazione ad anemia macrocitica (90–100% dei casi). Le alterazioni della serie leucocitaria comprendono linfopenia, riscontrata in circa l’80% dei pazienti, monocitopenia nel 50% dei casi e, meno frequentemente, neutropenia (10–20%). Una piastrinopenia è presente in circa il 50% dei pazienti, nella maggior parte dei casi in associazione ad altre citopenie (Obiorah IE et al, 2021; Olteanu H et al, 2024). La frequenza e la gravità delle citopenie, talora assenti nelle fasi iniziali della malattia, tendono ad aumentare con la progressione del quadro clinico. Di particolare rilievo è il riscontro di trombocitopenia associata a neutropenia, considerato indicativo di mielodisplasia. Nella maggior parte dei casi, il midollo osseo si presenta ipercellulare, con iperplasia della serie mieloide e conseguente aumento del rapporto mieloide/eritroide (Obiorah IE et al, 2021; Olteanu H et al, 2024). Nella quasi totalità dei pazienti si riscontra la presenza di vacuolizzazione citoplasmatica, localizzata prevalentemente nei precursori mieloidi ed eritroidi più immaturi, quali mieloblasti, promielociti e proeritroblasti. Vacuoli citoplasmatici possono tuttavia essere osservati anche nei megacariociti, nelle plasmacellule e negli elementi maturi, in particolare eosinofili e monociti, mentre risultano assenti nei linfociti (Fig. IV) (Obiorah IE et al, 2021; Patel L et al, 2021).
Figura IV: Immagini di strisci di sangue periferico (PB) e midollo osseo (BM) riscontrabili nella VEXAS. Oltre alla presenza di vacuoli, si può osservare una displasia dei megacariociti (micromegacariociti, megacariociti multinucleati), della serie mieloide (anomalia pseudo-Pelger-Huët, diminuzione dei granuli) e di quella eritroide (alterazioni megaloblastiche e multinucleazione) (tratto da Kunimoto H et al, 2023)
Una sindrome mielodisplastica è stata segnalata sia alla diagnosi sia nel corso della malattia nel 30–60% dei pazienti affetti da VEXAS (Beck DB et al, 2020; Obiorah IE et al, 2021; Georgin-Lavialle S et al, 2022; Olteanu H et al, 2024). Tale dato potrebbe tuttavia risultare sovrastimato, in considerazione dell’atipia morfologica e della dismielopoiesi midollare frequentemente osservate in questi pazienti, anche in assenza di citopenie significative (Georgin-Lavialle S et al, 2022). In una recente review comprendente 720 pazienti, l’incidenza della MDS è risultata pari al 36% (Al-Hakim A et al, 2025). Nella quasi totalità dei pazienti con VEXAS associata a MDS, il midollo osseo appare ipercellulare, con iperplasia della serie mieloide e una percentuale di blasti inferiore al 5%. Anomalie citogenetiche isolate, quali del(5q), del(7q), del(11q), del(13q), del(20q), -Y o t(3;12), sono state riscontrate nel 20–50% dei pazienti con MDS associata a VEXAS. Finora non sono stati segnalati casi con cariotipo complesso. Sulla base delle caratteristiche morfologiche e citogenetiche, la maggior parte dei casi di MDS nei pazienti con VEXAS viene classificata a rischio basso o intermedio secondo gli score IPSS o IPSS-R. Tuttavia, sebbene la trasformazione in leucemia acuta sia rara (1,3%) (Al-Hakim A et al, 2025), la presenza o l’insorgenza di MDS nei pazienti con VEXAS è associata a una prognosi peggiore (Gutierrez-Rodrigues F et al, 2023).
Una linfocitosi clonale a cellule B è stata osservata nel 10–20% dei casi (Beck DB et al, 2020; Obiorah IE et al, 2021; Georgin-Lavialle S et al, 2022).
Una gammopatia monoclonale è stata riscontrata nel 10,9% dei pazienti, con una frequenza superiore rispetto a quella osservata nella popolazione generale di età compresa tra 60 e 79 anni (3,7–5,6%) (Al-Hakim A et al, 2025). Uno studio condotto su 28 pazienti affetti da VEXAS ha riportato una frequenza di discrasia plasmacellulare pari al 28,6%, comprendente in particolare MGUS (3 pazienti) e mieloma multiplo (5 pazienti), associati alla traslocazione t(11;14) e all’espressione della ciclina D1 (Dulau-Florea A et al, 2023).
Sono stati inoltre descritti casi di VEXAS associata a sindrome da attivazione macrofagica (MAS) o linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). In alcuni casi, il trigger dell’attivazione immunitaria era rappresentato da una viremia da virus di Epstein–Barr (EBV), in altri da una batteriemia da Campylobacter jejuni oppure da un grave stato infiammatorio sottostante (Staels F et al, 2021; Matsuki Y et al, 2022; Grey A et al, 2021; Kao RL et al, 2022).
La sindrome VEXAS deve essere sistematicamente considerata nei pazienti anziani con malattia infiammatoria steroido-dipendente o caratterizzata da un decorso clinico atipico. Elementi suggestivi di VEXAS includono la persistente elevazione degli indici di flogosi (ad esempio della CRP), associata a interessamento cutaneo, oculare, polmonare e/o cartilagineo, nonché alla presenza di citopenie.
Recentemente, l’American College of Rheumatology (ACR) ha pubblicato raccomandazioni per la diagnosi e la gestione della sindrome VEXAS, sviluppate da un gruppo di esperti dell’International VEXAS Working Group (Mekinian A et al, 2026). La Figura V riporta le principali condizioni cliniche che dovrebbero orientare verso l’esecuzione del test genetico per la ricerca di varianti somatiche del gene UBA1, in particolare nei soggetti di sesso maschile, nei pazienti di età superiore ai 50 anni e in presenza di persistente incremento degli indici infiammatori.
Figura V: Caratteristiche cliniche tipiche e meno comuni della VEXAS da prendere in considerazione per l’esecuzione di test per individuare mutazioni acquisite nel gene UBA1 per la conferma diagnostica della VEXAS (da Mekinian A et al, 2026).
La diagnostica molecolare della VEXAS si basa principalmente sulla rilevazione di mutazioni nel gene UBA1, con un focus sull’esone 3. Il processo diagnostico inizia con la raccolta di campioni di DNA da midollo osseo, sangue periferico o, in rari casi, da tessuti affetti, a seconda della disponibilità.
È importante notare che la scelta della tecnica diagnostica dipende dalla sensibilità e dai costi. Tra le tecniche diagnostiche, il sequenziamento di Sanger è il più tradizionale e rileva mutazioni con una VAF superiore al 15-20%. Tuttavia, per carichi mutazionali bassi, può essere meno efficace. In questi casi, l’High Resolution Melting (HRM) o la Droplet Digital PCR (ddPCR) sono tecniche più sensibili, in grado di rilevare mutazioni con VAF superiori all’1%. Per un’analisi più completa, il sequenziamento di nuova generazione (NGS) può essere impiegato per analizzare l’intero gene UBA1, rilevando anche mutazioni al di fuori dell’esone 3, con una sensibilità minima dell’1%. Il sequenziamento dell’intero esoma (WES) può essere utilizzato nei casi più complessi. La scelta della tecnica dipende anche dall’effetto che il trattamento con agenti ipometilanti può avere sul carico mutazionale, che potrebbe richiedere metodi ad alta sensibilità come l’NGS o il ddPCR. Inoltre, il carico mutazionale può variare tra midollo osseo e sangue periferico, con il midollo osseo che offre solitamente risultati più affidabili. Nei casi in cui non venga rilevata la mutazione in esone 3 di UBA1, si può considerare una diagnosi di VEXAS atipica, con mutazioni al di fuori di quest’area. Qualora non venga rilevata nessuna mutazione nel gene UBA1 si può considerare una diagnosi di “VEXAS-like” (simil-VEXAS) (Figura VI).
Figura VI: Approccio pratico e integrato all’analisi genetica della VEXAS (da Mekinian A et al, 2026).
Una quota di pazienti affetti da sindrome VEXAS, in particolare nelle fasi più avanzate della malattia, può sviluppare una progressiva insufficienza midollare, con conseguente aggravamento delle citopenie. Tale condizione richiede un approfondimento diagnostico volto a identificare eventuali patologie concomitanti. Dopo l’esclusione di cause secondarie quali tossicità farmacologica, infezioni o carenze nutrizionali, risulta essenziale procedere a una valutazione ematologica completa, finalizzata all’identificazione di possibili emopatie associate, tra cui insufficienza midollare, MDS e discrasie plasmacellulari (Fig. VII). In tale evenienza, è indispensabile eseguire uno studio del midollo osseo comprensivo di analisi citogenetiche e molecolari, soprattutto nel sospetto di MDS. Poiché alterazioni displastiche del midollo osseo possono essere riscontrate anche nei pazienti con VEXAS, recentemente è stato raccomandato un approccio diagnostico più rigoroso per la diagnosi di MDS. In particolare, la presenza di citopenie significative e persistenti, associate ad anemia trasfusione-dipendente e trombocitopenia (piastrine <100.000/mm³), unitamente a reperti morfologici e/o genetici compatibili (citogenetici o molecolari), consente di porre diagnosi di MDS associata a VEXAS.
L’identificazione di una MDS in pazienti con diagnosi accertata di VEXAS riveste particolare rilevanza clinica, poiché permette una più accurata stratificazione del rischio di progressione verso leucemia mieloide acuta e può orientare le decisioni terapeutiche, inclusa la valutazione precoce di strategie di trattamento più intensive.
Figura VII: Percorso diagnostico pratico per la valutazione ematologica in pazienti con VEXAS confermata geneticamente. MDS, sindrome mielodisplastica; M:E, mieloide:eritroide; MGUS, gammopatia monoclonale di significato indeterminato; MM, mieloma multiplo; WHO, World Health Organization; ICC, International Consensus Classification (da Mekinian A et al, 2026).
La VEXAS rappresenta una difficile sfida terapeutica per la complessità dei sintomi che rende spesso necessario un approccio multidisciplinare. Considerando l’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, il trattamento rimane in larga parte empirico e richiede una gestione personalizzata, basata sulla gravità della malattia, sulle caratteristiche cliniche predominanti e sul profilo genetico del paziente. A oggi, le indicazioni terapeutiche disponibili derivano principalmente da studi retrospettivi e dall’esperienza clinica.
Le strategie terapeutiche attualmente utilizzate possono essere ricondotte a due principali categorie. La prima mira al controllo dell’infiammazione sistemica attraverso l’inibizione delle vie infiammatorie e delle citochine, mediante farmaci immunosoppressori, terapie biologiche mirate e agenti in grado di modulare la metilazione del DNA. La seconda consiste nel tentativo di eradicare il clone emopoietico portatore della mutazione di UBA1, Le recenti linee guida dell’ACR propongono un pratico algoritmo terapeutico per la gestione clinica della VEXAS, basato sulle evidenze scientifiche finora disponibili, sottolineando al contempo come le decisioni terapeutiche debbano essere personalizzate in base alle esigenze di ciascun paziente (Mekinian A et al, 2026) (Figura VIII).
Figura VIII: CS, corticosteroidi; DEXA, Dual-Energy X-ray Absorptiometry), nota anche come MOC: GC, glucocorticoidi; HSCT, trapianto di cellule staminali ematopoietiche; HSV, virus dell’herpes simplex; IL-1, interleuchina-1; IV, per via endovenosa; JAKi, inibitore di JAK; NTM, micobatteri non tubercolari; PJP, polmonite da Pneumocystis jiroveci; VZV, virus varicella-zoster (da Mekinian A et al, 2026).
I glcocorticoidi rappresentano il cardine del trattamento iniziale della sindrome VEXAS, grazie alla loro efficacia nel controllare sia le manifestazioni infiammatorie sia le citopenie. Tuttavia, il loro impiego è spesso limitato dalla necessità di mantenere, per periodi prolungati, dosaggi medio-elevati al fine di ottenere un adeguato controllo clinico, nonché dalla frequente comparsa di steroido-dipendenza. Nella maggior parte dei pazienti, infatti, è necessaria una dose ≥10 mg/die di prednisolone per mantenere la remissione clinica.
Al fine di ridurre l’esposizione ai glicocorticoidi e limitarne gli effetti avversi a lungo termine, vengono frequentemente impiegati farmaci “steroid-sparing”, tra cui gli inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), gli agenti anti-TNFα (adalimumab, infliximab), abatacept e diversi farmaci antireumatici, quali metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina, idrossiclorochina e colchicina (Bourbon E et al, 2021; Koster MJ et al, 2021; van der Made CI et al, 2022; Patel BA & Young NS, 2022; Boyadzhieva Z et al, 2023; Sujobert P et al, 2023).
Le recenti linee guida dell’ACR raccomandano l’impiego di glicocorticoidi alla dose di 0,5–1,0 mg/kg/die di prednisone (o dosi equivalenti di prednisolone) come terapia di prima linea, in quanto altamente efficaci nel controllare rapidamente i sintomi infiammatori (Mekinian A et al, 2026).
Gli immunosoppressori tradizionali, tra cui metotrexate, micofenolato mofetile, azatioprina, idroclorochina e colchicina, offrono benefici terapeutici spesso variabili e temporanei, raramente inducono una remissione duratura in monoterapia e nella maggior parte dei pazienti non arrestano la progressione della malattia (Bourbon E et al, 2021; Koster MJ et al, 2021; van der Made CI et al, 2022; Patel BA & Young NS, 2022; Boyadzhieva Z et al, 2023; Sujobert P et al, 2023).
La scarsa efficacia degli immunosoppressori tradizionali ha portato allo studio di terapie mirate, in grado di intervenire direttamente sui meccanismi infiammatori coinvolti nella patogenesi della VEXAS.
Le terapie anti-citochine, tra cui gli anti-IL-1, gli anti-IL-6 e gli inibitori di JAK, sono state utilizzate per il controllo dei sintomi infiammatori.
L’impiego degli anti-IL-1, quali anakinra e canakinumab, ha mostrato risultati contrastanti in termini di risposta clinica (van der Made CI et al, 2022; Collantes-Rodriguez C et al, 2023). Recentemente, uno studio retrospettivo multicentrico internazionale, volto a confrontare la risposta clinica, la sopravvivenza e gli eventi avversi associati ad anakinra e canakinumab, ha evidenziato una migliore risposta clinica e una maggiore sopravvivenza, con minori effetti collaterali, nei pazienti trattati con canakinumab rispetto ad anakinra (Eviatar T et al, 2026).
Sono stati inoltre segnalati casi trattati con anti-IL-6, quali tocilizumab e siltuximab, in monoterapia o in combinazione con basse dosi di corticosteroidi, che hanno mostrato risposte cliniche eterogenee (Bourbon E et al, 2021; Staels F et al, 2021; Boyadzhieva Z et al, 2023; Cáceres-Nazario B et al, 2025).
Per quanto riguarda gli inibitori di JAK (JAKi), che agiscono attraverso il blocco di segnalazione di diverse citochine, il ruxolitinib, in uno studio retrospettiva multicentrico, ha indotto una risposta clinica e biologica superiore rispetto ad altri JAKi, quali tofacitinib, baricitinib e upadacitinib, con una marcata riduzione della dose di steroidi e un miglioramento dei livelli di emoglobina e di piastrine (Heiblig M et al, 2022). Con questi farmaci sono stati segnalati eventi avversi quali un aggravamento della citopenia nelle prime settimane di trattamento, infezioni e complicanze tromboemboliche (Heiblig M et al, 2022; Hadjadi J et al, 2024). Sebbene i JAKi rappresentino una promettente opzione terapeutica nella VEXAS, i dati attualmente disponibili che derivano da studi retrospettivi suggeriscono la necessità di studi clinici randomizzati per confermarne l’efficacia.
Agenti ipometilanti
Gli agenti ipometilanti rappresentano una delle classi di farmaci più comunemente utilizzate per la MDS. L’azacitidina (AZA) si è dimostrata efficace nel controllare l’infiammazione associata alle MDS o alla leucemia mielomonocitica cronica (Fraison JB et al, 2016; Raaijmakers M et al, 2021; Comont T et al, 2022). Uno studio retrospettivo ha mostrato che 4–6 cicli di AZA hanno migliorato i sintomi autoinfiammatori e ridotto la dipendenza dagli steroidi in 5 degli 11 pazienti con VEXAS, con risposta dopo 4 cicli in 4 pazienti e dopo 6 cicli in 1 paziente (Comont T et al, 2022). Uno studio prospettico di fase II, in cui l’AZA è stata utilizzata in pazienti con MDS con o senza mutazione di UBA1 e sintomi autoinfiammatori steroido-resistenti o steroido-dipendenti, ha mostrato che il 75% (9/12) dei pazienti con mutazione di UBA1 ha ottenuto una risposta completa o parziale dopo 6 cicli di trattamento, con miglioramento delle manifestazioni infiammatorie, dell’esame emocromocitometrico e riduzione della terapia steroidea (Mekinian A et al, 2022). In un recente studio retrospettivo e prospettico su un’ampia coorte di pazienti con VEXAS, la risposta clinica infiammatoria e la risposta ematologica sono risultate associate a una riduzione del carico mutazionale di UBA1, con un numero significativo di pazienti che ha mostrato remissione molecolare (Jachiet V et al, 2025). Finora, dopo la sospensione dell’AZA, sono stati riportati sia casi di recidiva sia remissioni prolungate (Aalbers AM et al, 2024; Zhao LP et al, 2025; Jachiet V et al, 2025). Ad oggi, la durata ottimale del trattamento con AZA, così come il dosaggio e la frequenza di somministrazione, rimangono ancora da definire (Park S et al, 2022).
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) può essere considerato un’opzione curativa per i pazienti affetti da VEXAS, in quanto consente la sostituzione sia del sistema ematopoietico fortemente mutato sia del compartimento immunitario disregolato. Studi retrospettivi hanno riportato risultati contrastanti sull’efficacia dell’allo-HSCT nei pazienti con VEXAS (Koster MJ et al, 2021; Diarra A et al 2022; Al_Hakim A et al, 2022). In particolare, da uno studio retrospettivo su 6 pazienti sottoposti ad allo-HSCT in due centri ha evidenziato una risposta favorevole in 5 dei 6 casi (Diarra A et al, 2022), mentre un altro studio su 4 pazienti ha riportato risultati deludenti, probabilmente correlati alla presenza di comorbilità, al difficile controllo della malattia e alla prolungata terapia immunosoppressiva prima del trapianto (Al_Hakim A et al, 2022). Un recente studio prospettico ha documentato, in cinque pazienti trattati con allo-HSCT da donatore non consanguineo e condizionamento a intensità ridotta, la persistenza della remissione clinica con l’eradicazione delle mutazioni di UBA1, dopo un follow-up mediano di 9,6 mesi (Mangaonkar AA et al, 2023). Sulla base della loro esperienza, gli autori suggeriscono i seguenti criteri da considerare per l’allo-HSCT nei pazienti con VEXAS: (1) sintomi infiammatori gravi, ricorrenti e refrattari ai glucocorticoidi; (2) citopenie persistenti (≥ 3 mesi), inclusa la necessità di trasfusioni; (3) neoplasia mieloide coesistente o anomalie clonali predittive di trasformazione mieloide. Uno studio multicentrico dell’EBMT, nel quale i pazienti sono stati trattati in maniera eterogenea sia per quanto riguarda i regimi di condizionamento sia per le strategie di profilassi della GVHD, ha confermato la fattibilità del trapianto con tassi moderati di GVHD (Gurnari C et al, 2024). È attualmente in corso uno studio clinico di fase II presso il NIH che utilizza un regime di condizionamento con fludarabina/busulfano e che potrebbe fornire ulteriori informazioni (NCT05027945). Dalla valutazione dei dati finora disponibili, l’allo-HSCT dovrebbe essere preso in considerazione precocemente nei pazienti con VEXAS di età inferiore ai 65 anni, in buone condizioni generali, con citopenie refrattarie o malattia infiammatoria associata alla VEXAS non rispondente ai farmaci.
La terapia di supporto per il trattamento delle citopenie è fondamentale nella gestione dei pazienti affetti da VEXAS. Attualmente, l’anemia viene gestita con trasfusioni, e non con agenti stimolanti l’eritropoiesi. Non vengono utilizzati neanche gli agonisti del recettore della trombopoietina, impiegati nella MDS a basso rischio e nell’anemia aplastica. E’ pratica comune una profilassi delle infezioni e una terapia anticoagulante per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche.
Essendo una sindrome di recente identificazione, i dati relativi alla prognosi e ai fattori prognostici sono ancora limitati. Sebbene il rischio effettivo di mortalità rispetto alla popolazione generale non sia stato ancora chiaramente definito, i dati attualmente disponibili suggeriscono che i pazienti affetti da VEXAS presentino un aumentato rischio di morbilità e mortalità. Studi retrospettivi riportano una probabilità di sopravvivenza a 5 anni di circa l’80% e una sopravvivenza mediana dall’esordio dei sintomi pari a circa 10 anni (Ferrada MA et al, 2021; Georgin-Lavialle S et al, 2022). È attualmente in corso uno studio prospettico della durata di un anno su 60 pazienti affetti da VEXAS; i dati preliminari evidenziano un tasso di sopravvivenza a un anno di circa l’87% (Kirino Y et al, 2° Workshop VEXAS, in preparazione).
I dati derivanti dagli studi retrospettivi finora disponibili indicano che il genotipo della mutazione canonica di UBA1 influenzi la prognosi. In particolare, la variante p.Met41Val è risultata associata a una prognosi più sfavorevole, mentre i pazienti portatori della variante p.Met41Leu sembrano presentare una prognosi migliore. Studi retrospettivi hanno infatti evidenziato una sopravvivenza a 5 anni del 76,7% nei pazienti con variante p.Met41Val, inferiore rispetto all’83% osservato nei soggetti con p.Met41Thr e al 100% nei pazienti con p.Met41Leu (Ferrada MA et al, 2022; Georgin-Lavialle S et al, 2022; Hadjadj J & Beck D, 2025; Turturice BA et al, 2026).
Ulteriori fattori prognostici sfavorevoli comprendono anemia trasfusione-dipendente, trombocitopenia, diagnosi di MDS e presenza di emopoiesi clonale a potenziale indeterminato, in particolare in associazione a varianti di DNMT3A o TET2 (Gutierrez-Rodrigues F et al, 2023). La prognosi e la mortalità sembrano essere sovrapponibili tra i due sessi, sebbene nelle donne sia stata riportata una maggiore severità delle manifestazioni ematologiche (Bourguiba R et al, 2025).
Le prospettive future della VEXAS, in ambito ematologico, dipendono dalla possibilità di superare l’attuale definizione sindromica per arrivare a una classificazione più precisa, capace di distinguere le diverse forme di malattia sulla base delle caratteristiche cliniche, ematologiche e molecolari. In quest’ottica, saranno fondamentali studi prospettici che integrino dati clinici, morfologici midollari, citogenetici e molecolari.
Il monitoraggio della malattia dovrà includere non solo il controllo dei sintomi e degli indici infiammatori, ma anche parametri ematologici e molecolari, quali andamento delle citopenie, fabbisogno trasfusionale, evoluzione midollare, varianti alleliche di UBA1 ed eventuali co-mutazioni. Questa modalità di approccio potrebbe risultare particolarmente rilevante nei pazienti trattati con agenti ipometilanti o sottoposti ad allo-HSCT, nei quali la riduzione del burden clonale potrebbe rappresentare un endpoint terapeutico significativo.
Dal punto di vista terapeutico, è importante definire quali pazienti possano beneficiare di strategie esclusivamente anti-infiammatorie e quali richiedano invece trattamenti diretti contro il clone patologico (Figura VIII). Sebbene glucocorticoidi, JAK-inibitori e inibitori di IL-6 o IL-1 consentano spesso un controllo parziale dell’infiammazione, gli agenti ipometilanti, come azacitidina, sembrano in alcuni casi migliorare sia la componente infiammatoria sia quella ematologica, soprattutto nei pazienti con overlap VEXAS/MDS. L’allo-HSCT rappresenta una opzione potenzialmente curativa soprattutto nei pazienti con un coinvolgimento ematologico.
In prospettiva, la VEXAS potrebbe rappresentare un modello di medicina di precisione, con strategie terapeutiche guidate non solo dal fenotipo clinico, ma anche dalla biologia del clone e dal profilo molecolare del paziente.
Post associati
Sei già iscritto a Ematologia in Progress? |
|
Attenzione: Ematologia in Progress è strettamente riservato a un pubblico di addetti ai lavori: Medici, Specialisti, Specializzandi, Biologi, Studenti di Medicina. Proseguendo nella navigazione auto-certifichi di appartenere a una delle suddette categorie. |
