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Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano
Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi
Il peptide epatico epcidina è il principale regolatore dell’omeostasi del ferro. Legando e degradando l’esportatore cellulare del ferro, ferroportina, l’epcidina regola il flusso di ferro che viene rilasciato alla transferrina circolante dagli enterociti duodenali che lo assorbono dalla dieta, dai macrofagi che lo riciclano dalla distruzione dei globuli rossi, e dagli epatociti che lo immagazzinano per deposito.
La regolazione dell’epcidina è quindi fondamentale per assicurare ferro alle cellule, in particolare ai precursori eritroidi, ma anche per evitarne pericolosi eccessi. Per questa ragione l’epcidina è sottoposta ad una complessa serie di controlli da parte di attivatori e inibitori. In un recente numero di Blood, Leon Kautz e collaboratori (Università di Tolosa) riportano l’ultimo inibitore di epcidina scoperto, ossia il fibrinogen-like protein 1 (FGL1) (Sardo U et al, 2024). Per l’inquadramento della sua funzione è utile richiamare in generale la regolazione di epcidina.
L’attivazione dell’epcidina nell’epatocita è mediata dal sistema delle bone morphogenetic proteins (BMP), in particolare BMP2 e BMP6: la prima attiva epcidina in condizioni basali, mentre la seconda ne incrementa la produzione in relazione all’aumento del ferro. Il legame del ligando BMP ai recettori (BMPR) fosforila le SMAD attivatorie 1/5/8 che, in complesso con SMAD 4, traslocano dal citosol al nucleo per attivare i geni che presentano elementi BMP-responsivi nel loro promotore, geni di cui l’epcidina è un classico esempio. La via di segnale BMP-SMAD si attiva quando aumenta il ferro circolante, che legandosi alla transferrina (TF) forma transferrina diferrica. La TF-diferrica è molto affine a TFR1 che lega per iniziare il ciclo endosomico e favorire l’uptake cellulare del ferro. La TF-diferrica lega, anche se con minore affinità, TFR2, a sua volta in complesso con la proteina dell’emocromatosi HFE, per attivare il segnale, mediato dal legame di BMP2 ai recettori. Il segnale si spegne quando, in seguito all’aumento dell’epcidina, si riduce il ferro circolante e quindi la TF-diferrica. Una risposta più intensa e protratta nel tempo si ha quando aumenta il ferro dei depositi epatici: le cellule endotelio-sinusoidali epatiche “sentono” l’Incremento di ferro degli epatociti e producono BMP6, che è in grado di potenziare il segnale e la trascrizione di epcidina. Questa risposta persiste sino a che il ferro di deposito non viene riportato a valori normali. In questo processo di attivazione è essenziale la presenza dell’“emogiuvelina” (hemojuvelin), codificata dal gene responsabile della emocromatosi giovanile (HJV), che si composta come un co-recettore per le BMP, mentre TFR2 (e HFE) segnalano al pathway BMP-SMAD la concentrazione di ferro circolante.
L’epcidina è anche attivata da citochine infiammatorie, la principale delle quali è IL-6, per ridurre il ferro circolante e sequestrarlo nei macrofagi. Tale azione ha a che fare con l’attività anti-batterica dell’epcidina, che è strutturalmente correlata alle defensine, cioè piccoli peptidi dell’immunità innata ad attività anti-batterica diretta. L’attività antibatterica dell’epcidina è invece indiretta, attraverso l’intrappolamento del ferro nei macrofagi che sottrae ai germi un elemento essenziale per la loro crescita.
Come è importante attivare l’epcidina per riportare il ferro a valori normali e evitarne l’eccesso, così l’epcidina deve essere soppressa quando il ferro disponibile non è sufficiente per l’eritropoiesi ed è necessario incrementane l’assorbimento. La serin-proteasi matriptasi 2, prodotta dale gene TMPRSS6 ed espressa sulla membrana degli epatociti, è il mediatore principale che sopprime il livello basale di produzione di epcidina nella sideropenia e in condizioni di ipossia. Mutazioni di TMPRSS6 causano una forma genetica a trasmissione recessiva di anemia sideropenica refrattaria al ferro, (iron refractory iron deficiency anemia o IRIDA) sia nel modello animale che nell’uomo. Nonostante diverse ipotesi siano state avanzate sulla funzione di TMPRSS6 (Enns CA et al, 2023), l’inattivazione di hemojuvelin dalla superficie dell’epatocita è considerato il meccanismo principale in quanto spegne il segnale BMP-SMAD in modo rapido e duraturo (Silvestri L et al, 2008).
Nell’anemia, o meglio nella conseguente risposta eritropoietinica, l’ormone eritroferrone (ERFE) riduce la sintesi di epcidina per assicurare un adeguato rifornimento di ferro al midollo per la produzione di globuli rossi. ERFE è secreto dai precursori eritroidi e sequestra le BMP nello spazio epatico peri-sinusoidale per prevenire l’attivazione della cascata di segnale e la produzione di epcidina. (Arezes J et al, 2018). La delezione di Erfe nel topo non da luogo ad anemia né ad un particolare fenotipo ematologico e il recupero dopo emorragia avviene regolarmente. Nel topo talassemico la delezione di Erfe corregge il sovraccarico di ferro, ma l’epcidina rispetto al contenuto di ferro epatico è inappropriatamente ridotta. Queste osservazioni suggerivano l’esistenza di un altro repressore.
Da tempo alla ricerca di un altro fattore con una funzione simile ad ERFE, il gruppo di Leon Kautz ha finalmente identificato l’epatochina fibrinogen-like protein 1 (FGL1) come ulteriore potente soppressore di epcidina (Sardo U et al, 2024). FGL1 è indotto nel fegato in risposta all’ipossia durante la ripresa dall’anemia dopo emorragia. La sua produzione è elevata anche nel topo talassemico. Tuttavia, la produzione di FGL1 appare indipendente dall’eritropoietina. Il fattore è stato identificato nel topo knock-out per Erfe sottoposto a salassi, esaminando i trascritti predetti codificare proteine secrete nel midollo e nel fegato. FGL1 è una proteina di fase acuta con un ruolo segnalato in precedenza nel metabolismo e nel cancro. E’ stimolato dall’ipossia tramite HIF2-a. L’attività inibitoria nei confronti dell’epcidina dipende dal fatto che FGL1 lega direttamente BMP6, inibendo la canonica trasmissione del segnale. FGL1 sembra essere importante nella soppressione cronica dell’epcidina. Nel modello sperimentale utilizzato da Kautz e collaboratori, FGL1 interviene in seconda battuta rispetto ad ERFE (Figura I) (Silvestri L et al, 2024).
La delezione di Fgl1 nel topo non comporta alcun fenotipo ematologico. Le uniche anormalità sono un aumento del peso corporeo e una ridotta tolleranza glicidica. Inoltre, i livelli di epcidina sono più elevati sia in condizioni basali che dopo emorragia. I dati suggeriscono pertanto che FGL1 abbia sicuramente un ruolo di compenso nell’anemia e nell’ipossia, in modalità eritropoietina-indipendente a differenza di ERFE. Saranno necessari studi ulteriori per chiarire il suo ruolo in malattie ematologiche come la talassemia, dove il sovraccarico di ferro è attualmente attribuito all’eccesso cronico di ERFE, ma dove coesistono livelli elevati di FGL1. Al momento FGL1 rende ulteriormente complessa la regolazione dell’epcidina e forse a breve potrà ampliare lo spettro dei possibili target terapeutici. Inoltre, come già osservato per gli altri inibitori – TMPRSS6 che proteggerebbe il fegato da alterazioni dismetaboliche (Folgueras AR et al, 2018) e lo stesso ERFE che, similmente a Fam132b o mionectina, participerebbe alla regolazione del metabolismo lipidico (Seldim MM et al, 2012) – anche FGL1 sembra stabilire un link tra metabolismo glicolipidico e ferro.
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