Dip. Medicina traslazionale e di precisione, Sapienza Università, Roma.
Il gruppo dell’MD Anderson ha dopo pubblicato (Jabbour E et al, 2024) i risultati di uno studio di fase 2 in cui dasatinib 50 mg al giorno è stato combinato a venetoclax (inibitore orale di Bcl2) in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica. Il razionale di questa scelta è molto forte, considerando che la cellula staminale di questa malattia esprime Bcl2 in grande quantità.
Il dosaggio iniziale di venetoclax è stato di 200 mg al giorno in maniera continua dal quarto ciclo, ridotto poi a 100 mg per 14 giorni e poi a 100 mg per 7 giorni per ogni ciclo quando la risposta profonda (MR4.5) è stata raggiunta. Sessantacinque pazienti sono stati arruolati, 63 in fase cronica e due in fase accelerata ma solo per alterazioni citogenetiche iniziali. L’età mediana era di 46 anni con prevalenza femminile ed il 71% a basso rischio Sokal. Al momento della pubblicazione, il 34% dei pazienti riceveva ancora il farmaco.
A 12 mesi dalla combinazione, 86% dei pazienti aveva raggiunto una risposta molecolare maggiore (MR3), 53% una MR4 ed il 45% una MR4.5. L’incidenza cumulativa di MR3 era del 79%. Il 32% dei pazienti ha avuto una risposta molecolare profonda sostenuta per più di 3 anni. Un solo paziente ha perso la risposta per scarsa compliance. Due pazienti hanno sospeso la terapia: uno per dolori addominali di grado 3 dopo 6 mesi ed un altro per effusione pleurica dopo 43 mesi di trattamento. Non sono stati osservati casi di progressione in fase accelerata o blastica e nessun decesso è stato registrato. A 4 anni la failure free survival (FFS) era del 95% e la sopravvivenza globale del 100%.
La neutropenia è stato l’evento avverso più frequente: nei 16 pazienti trattati con 200 mg in maniera continua, il 69% ha sviluppato neutropenia di grado 1-2 e il 25% di grado 3-4. Dopo l’emendamento e la riduzione del dosaggio di venetoclax, il 57% dei pazienti ha sviluppato neutropenia di grado 1-2 ed il 20% di grado 3-4. Cinque pazienti hanno sviluppato effusioni pleuriche. Nessun paziente ha sviluppato problemi cardiovascolari o arteriosi ostruttivi.
Il gruppo ha confrontato questi risultati con i risultati di dasatinib 50 mg agente singolo, riscontrando la stessa incidenza cumulativa di MR3 a 12 mesi (79%) e nessuna differenza per le risposte profonde a 24 mesi. In generale, un solo paziente ha cambiato terapia nel trial di combinazione contro 8 pazienti con dasatinib da solo (4 per resistenza e 4 per intolleranza). La tossicità ematologica è stata maggiore con la combinazione.
Malgrado i dati siano confortanti, il confronto non ha dimostrato vantaggi rispetto all’uso di dasatinib da solo. Sarà quindi necessario avere un follow-up più lungo di questo trial per valutare la percentuale dei pazienti in risposta profonda che manterranno tale risposta nel tempo, requisito fondamentale per una possibile sospensione. L’impatto che questa combinazione può avere sulla sospensione non è quindi ancora noto. Venetoclax è attualmente utilizzato anche in un altro trial del gruppo tedesco come terapia di mantenimento dopo la sospensione, ma i risultati non sono ancora noti.
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