Una miniera di dati sul genoma della LLC

Lo sviluppo delle conoscenze sulla genetica della leucemia linfatica cronica (LLC), reso possibile negli ultimi 5 anni dall’introduzione delle tecniche di “next generation sequencing”, si è arricchito oggi di un contributo  straordinario del gruppo spagnolo guidato da Xose Puente, sviluppato nell’ambito del progetto dell’International Cancer Genome Consortium.

Lo studio, pubblicato online su Nature, ha utilizzato per la prima volta un approccio comprensivo di tutte le principali metodiche di indagine, applicate su un numero molto consistente di pazienti. Lo studio era così articolato:
1)     analisi di tutto il genoma (whole genome sequencing, WGS), incluse le parti non codificanti, in 150 pazienti;
2)     analisi di tutti gli esoni (whole exon sequencing) in 440 casi;
3)     analisi di tutte le perdite o guadagno di porzioni del genoma (SNIPS);
4)     profili di metilazione del genoma.

Il lavoro, eccezionale per il disegno e la ricchezza metodologica:
– ha scoperto, grazie all’applicazione del WGS, lesioni rilevanti dal punto di vista funzionale localizzate nella porzione non codificante del genoma della LLC. Tra le numerose lesioni, le più significative sono rappresentate i) da una mutazione nella regione 3’di NOTCH1 in 11/506 pazienti  che determina un errore di splicing del trascritto ed aumentata attività della proteina; ii) da mutazioni di un enhancer sulla regione 9p13 che determinano un’alterata espressione di PAX5;
– ha arricchito le nostre conoscenze essenziali sulle lesioni genetiche ricorrenti nelle porzioni codificanti dei geni (esoni), scoprendo nuovi geni “driver” quali ad esempio ZNF292, ARID1A e identificando 6 principali pathways all’interno delle quali ricadono la maggior parte delle lesioni scoperte (Figura I);

Figura I – Tratto da Puente XS, et al. Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature. 2015 Jul 22 [Epub ahead of print].

– ha consentito di definire meglio il ruolo, driver/clonale o subclonale, delle lesioni geniche (Figura II);

Figura II – Tratto da Puente XS, et al. Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature. 2015 Jul 22 [Epub ahead of print].

– ha definito un particolare profilo genetico delle LLC con BCR stereotipati di tipo #2;
– ha identificato nuove correlazioni prognostiche tra lesioni driver e ridotto tempo al trattamento (BRAF, ZMYM3, IRF4, NFKB2, delezioni 20p, guadagno di materiale genico in 2p16 e 5q34) e sopravvivenza più breve (ASLX1, POT1, delezione 14q24);
– infine ha identificato composti in grado di interferire in vitro sulle pathway coinvolte nelle alterazioni genetiche.

Questo studio, mentre arricchisce significativamente il quadro di alterazioni del genoma nella LLC, apre nuovi scenari. Infatti i dati presentati forniscono una serie di informazioni essenziali per monitorare durante la storia della malattia una serie di lesioni delle porzioni codificanti e non-codificanti del genoma che potrebbero diventare oggetto di futuri trattamenti mirati.

Fonte:

Puente XS, Beà S, Valdés-Mas R, Villamor N, Gutiérrez-Abril J, Martín-Subero JI, Munar M, Rubio-Pérez C, Jares P, Aymerich M, Baumann T, Beekman R, Belver L, Carrio A, Castellano G, Clot G, Colado E, Colomer D, Costa D, Delgado J, Enjuanes A, Estivill X, Ferrando AA, Gelpí JL, González B, González S, González M, Gut M, Hernández-Rivas JM, López-Guerra M, Martín-García D, Navarro A, Nicolás P, Orozco M, Payer ÁR, Pinyol M, Pisano DG, Puente DA, Queirós AC, Quesada V, Romeo-Casabona CM, Royo C, Royo R, Rozman M, Russiñol N, Salaverría I, Stamatopoulos K, Stunnenberg HG, Tamborero D, Terol MJ, Valencia A, López-Bigas N,  Torrents D, Gut I, López-Guillermo A, López-Otín C, Campo E. Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature. 2015 Jul 22. [Epub ahead of print]