Prognostic and therapeutic impacts of mutant TP53 variant allelic frequency in newly diagnosed acute myeloid leukemia

E’ noto che le mutazioni di TP53 sono associate a prognosi negativa nella leucemia acuta mieloide (LAM), ma l’impatto prognostico della variazione della frequenza allelica (VAF) del mutante TP53 (TP53mut) non è ancora definitivamente stabilito, né è noto se e come la VAF influenzi l’outcome in relazione alla terapia di prima linea ricevuta.

Nello studio di Short e collaboratori (Blood Advances, 2020), sono stati analizzati retrospettivamente 202 pazienti di nuova diagnosi affetti da LAM con mutazione di TP53 sottoposti a terapia di prima linea con regimi basati su citarabina (ARA- C) o ipometilanti (HMA). L’età mediana era di 70 anni (range: 20-90). Da rilevare che nell’83% dei pazienti è stato evidenziato cariotipo complex. Nel 76% dei pazienti era presente una mutazione di TP53, nel 24% più di una, come indicato in Tabella I.

Tabella I. Caratteristiche dei pazienti.

Le percentuali di risposta sono indicate in Tabella II, mentre in Tabella III vengono riportate le percentuali di risposta in base alla terapia. E’ evidente che, tranne che per gli HMA “single agents”, la VAF < o >40 % è significativamente correlata alla risposta. In analisi univariata, non sono stati riscontrati fattori significativamente correlati all’ottenimento di una risposta dopo terapia con HMA (Tabella IV); al contrario nel sottogruppo trattato con regimi basati su ARA-C diversi fattori mostravano una significativa influenza (Tabella V). In analisi multivariata, una VAF di TP53mut >40% era correlata ad una  incidenza cumulativa significativamente più elevata di recidiva (CIR) (p=0, 003), di relapse-free survival (RFS)(p=0,001) e sopravvivenza globale (OS) (p=0,003), come indicato in Tabella VI.

Tabella II. Tassi di risposta.

Tabella III. Tassi di risposta per terapia e VAF di TP53mut.

Tabella IV. Analisi univariata per i fattori predittivi di risposta nei pazienti trattati con HMA.

Tabella V. Analisi univariata per i fattori predittivi di risposta nei pazienti trattati con ARA-C.

Tabella IV. Analisi multivariata per CIR, RFS e OS

Nella Figura I viene mostrata la OS, la CIR e la RFS per l’intera popolazione di pazienti in base alla VAF < o > 40 %.  Per quanto concerne l’impatto della terapia, nei regimi basati su ARA-C, la sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 4,7 mesi vs. 7,3 per VAF > o <40 % rispettivamente (p=0,006); al contrario la VAF non  ha influenzato in modo significativo l’OS nei pazienti trattati con HMA (Figura II). L’aggiunta di venetoclax a HMA non ha prodotto effetti significativi sulla OS rispetto ad HMA senza venetoclax, sia nell’intera popolazione mutata per TP53 che in pazienti stratificati per VAF TP53mut (Figura III). Tra i pazienti con VAF <40%, l’OS era superiore in quelli trattati con citarabina a dosi più elevate (Figura IV), mentre i migliori risultati a lungo termine sono stati osservati nei pazienti con 1 mutazione TP53 con VAF <40% che hanno ricevuto una prima linea regime a base di ARA-C (OS a 2 anni: 38% vs 6% per la rimanente popolazione di pazienti, p=0,001, come mostrato in Figura V). Infine in Figura VI viene evidenziato l’effetto del trapianto allogenico sull’intera popolazione di pazienti e in accordo alla VAF < o >40 %.

Figura I. CIR (A), RFS (B) e OS (C) per l’intera popolazione di pazienti, stratificati per TP53mut VAF.

Figura II. OS per i paienti trattati con ARA-C (A) o HMA (B), stratificati secondo TP53mut VAF.

Figura III. OS dei pazienti trattati con HMA con (A) TP53mut VAF ≤40% or (B) TP53mut VAF >40%.

Figura IV. OS secondo il trattamento ricevuto nei pazinti con TP53mut VAF <40% (A) e >40% (B).

Figura V. OS per i pazienti con 1 mutazione di TP53 e VAF <40% trattati con Ara-C.

Figura VI. OS dei pazienti trapiantati e non, per l’intera popolazione (A), TP53mut VAF ≤40% (B) e TP53mut VAF >40% (C).

La conclusione degli autori è che la VAF di TP53mut fornisce importanti informazioni prognostiche che possono essere prese in considerazione nella selezione della terapia di prima linea per i pazienti con LAM mutata in TP53 di nuova diagnosi.

Fonte:

Short NJ, Montalban-Bravo G, Hwang H et al.  Prognostic and therapeutic impacts of mutant TP53 variant allelic frequency in newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2020;4:5681-5689.