Ponatinib per le fasi avanzate nella LMC: l’ottimizzazione del dosaggio come nuova opzione terapeutica

Ponatinib è un farmaco di terza generazione testato inizialmente nello studio PACE in pazienti pluri-resistenti e/o intolleranti. Lo studio ha evidenziato come più del 40% dei pazienti in fase cronica che avevano ricevuto 3 o più linee di inibitori abbiano ottenuto risposte molecolari profonde, ma con un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Tali eventi arteriosi occlusivi sembrano essere dose-dipendenti.

Lo studio OPTIC da poco pubblicato su Blood (Cortes J et al, 2021) è un trial di fase 2 che ha randomizzato pazienti in fase cronica con mutazione T315I o con altre forme di resistenza dopo almeno due linee di TKIs a tre diversi dosaggi di ponatinib: 45, 30 e 15 mg, con possibilità di ottimizzare a 15 mg per i primi due random dopo aver ottenuto l’endpoint principale (ratio BCR/ABL1 < 1% a 12 mesi).

Novantaquattro pazienti sono stati assegnati per coorte: il 55% aveva ricevuto già tre linee di TKIs e il 99% era resistente all’ultima terapia effettuata. Il 61% aveva la sola risposta ematologica o aveva perso tale risposta. Il 40% era mutato e il 33% aveva fattori di rischio cardiovascolare al baseline. L’endpoint è stato raggiunto dal 44%, 29% e 23% dei pazienti con rispettivamente 45, 30 e 15 mg. L’incidenza cumulativa di risposte aumenta progressivamente nel braccio 45 mg pur considerando la riduzione del dosaggio. Dalla starting dose di 45 mg al giorno hanno ottenuto un vantaggio i pazienti con mutazione T315I, ma anche i pazienti con altre forme di mutazioni, i pazienti resistenti senza evidenza di mutazioni e i pazienti che hanno iniziato il trattamento con un burden molecolare > 10%. Anche i pazienti con la sola risposta ematologica o l’assenza di questa hanno ottenuto un vantaggio con ponatinib 45 mg. La progression-free survival (PFS) mediana non è stata raggiunta con i dosaggi di 45 e 30 mg ed era 45,6 mesi nella coorte di 15 mg (PFS a 24 mesi: 80%, 76% e 78% nei gruppi 45, 30 e 15 mg, rispettivamente). La sopravvivenza (OS) mediana non è stata raggiunta in tutte e tre le coorti (OS a 24 mesi: piú del 90% in tutte le coorti). Gli effetti collaterali più frequenti osservati sono stati l’ipertensione (28%), la cefalea (18%) e l’incremento della lipasi (17%), maggiormente di grado 1 e 2. La piastrinopenia è stata osservata nel 40% dei casi. L’incidenza di eventi arteriosi occlusivi registrata è del 6%, maggiore nei pazienti trattati con 45 mg come dose iniziale, ma con riduzione dei casi dopo l’ottimizzazione del dosaggio. Una subanalisi che ha confrontato lo studio PACE e OPTIC nei pazienti trattati con 45 mg ha dimostrato che l’ottimizzazione del dosaggio ha portato alla riduzione del 60% del rischio cardiovascolare.

Malgrado il beneficio clinico sia stato evidenziato anche con dosaggi ridotti del farmaco, per alcune categorie di pazienti è importante iniziare con dosaggio standard per poi ridurre immediatamente appena ottenuta una risposta citogenetica maggiore. I dati confermano l’attività del farmaco ed evidenziano come sia possibile gestire alcune forme di resistenza, massimizzando l’efficacia e riducendo la tossicità specifica cardiovascolare del farmaco.

Fonte:

Cortes J, Apperley J, Lomaia E, et al. Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood. 2021;138:2042-2050.