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20 marzo 2015

Gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS)

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I termini “gammopatia monoclonale di incerto significato” (MGUS) e “mieloma indolente” (SMM) sono stati coniati nel 1978 e 1980, rispettivamente (Kyle RA, 2006; Kyle RA, 1978); essi si riferiscono a due entità cliniche distinte caratterizzate da una proliferazione di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo emopoietico e dalla presenza di una paraproteina, detta componente monoclonale, nel siero e/o nelle urine dei soggetti affetti. Ciò che differenzia le due entità sono la percentuale di plasmacellule monoclonali midollari (< 10% nella MGUS, ≥10% nel SMM) e l’entità della componente monoclonale sierica (<3 g/dl nella MGUS, ≥3g/dl nel SMM). Ciò che accomuna invece queste due discrasie plasmacellulari è l’asintomaticità del quadro clinico, ovvero l’assenza di segni e sintomi tipici del mieloma multiplo (MM): ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (CRAB) (Merlini G, 2012).
Per ciò che concerne la MGUS, se ne riconoscono tre forme in base al tipo di paraproteina coinvolta: IgG, non IgG (IgA o IgM) e da catene leggere (FLC).
E’ stata dimostrata un’elevata incidenza di MGUS nella popolazione sana, incidenza che aumenta all’aumentare dell’età dei soggetti; in uno studio di popolazione condotto negli Stati Uniti l’incidenza di MGUS in soggetti sani di età maggiore di 50 anni è risultata pari al 3,2%, valore che raggiunge il 4,2% quando si considerano anche i casi di FLC MGUS. Da sottolineare come quest’incidenza aumenti nella popolazione anziana, avendo soggetti di età superiore agli 80 anni un’incidenza di MGUS circa 4 volte maggiore (Kyle RA, 2010).
Nella maggior parte dei casi di MGUS, il quadro midollare e sierologico rimane invariato nel tempo. In alcuni casi, a seguito di ulteriori mutazioni genetiche, si osserva invece un’evoluzione del quadro clinico da condizione asintomatica a patologia neoplastica attiva (MM o morbo di Waldenstom), con un aumento della componente monoclonale e delle plasmacellule midollari, responsabili della comparsa di sintomi clinici caratteristici. Essendo tali neoplasie ematologiche considerate rare, ed essendo invece le gammopatie assai frequenti, è evidente come globalmente la percentuale di trasformazione neoplastica sia bassa.
La comparsa di manifestazioni cliniche o di alterazioni laboratoristiche è indicativa invece di evoluzione verso una patologia maligna, quale il MM, la macroglobulinemia di Waldenström o l’amiloidosi.
La diagnosi di MGUS reca dunque con sé il rischio di sviluppare negli anni un quadro di MM sintomatico; valutazioni cliniche e di laboratorio permettono di predire la percentuale di trasformazione, determinando quindi la cadenza del follow-up (Kyle RA, 2010).
Diversi fattori sono stati correlati ad un elevato rischio di progressione da MGUS a MM. La Mayo Clinic ha costruito uno score per la valutazione del rischio di progressione da MGUS a MM che prende in considerazione l’entità della componente monoclonale (<1,5 g/dl vs >1,5 g/dl), il tipo di gammaglobulina (IgG vs IgA/IgM) e un alterato rapporto delle FLC; il rischio di progressione a 20 anni varia dal 5% dei pazienti a basso rischio (score=0) al 58% nei pazienti ad alto rischio (score=3) (Figura I) (Rajkumar SV, 2005; Rosinol L, 2007; Kyle RA, 2002).

 

Boccadoro_Gammopatia_monoclonale_di_incerto_significato_Figura_1

Figura I: Rischio di progressione da MGUS a MM in relazione al numero di fattori di rischio presenti. (Rajkumar SV, 2005)

La diagnosi di MGUS è sovente occasionale, considerata la caratteristica asintomaticità del quadro clinico, ed occorre in seguito ad esami routinari o eseguiti per altre ragioni cliniche.

Per porre diagnosi di MGUS è necessaria la compresenza di 3 elementi:
– picco monoclonale al quadro proteico elettroforetico (con componente monoclonale ≤3 g/dl);
– plasmacellule midollari ≤10%;
– assenza di danno d’organo, riassunto dall’acronimo CRAB (Calcemia: >11,5 mg/dl; insufficienza Renale: creatininemia >2 mg/dl; Anemia: Hb <2 mg/dl rispetto al valore normale o Hb <10 mg/dl; lesioni ossee (B: bone): lesioni osteolitiche, osteopenia severa o fratture patologiche) e infezioni ricorrenti.

In pazienti con quadro sospetto o accertato di MGUS è necessario eseguire:
– emocromo con formula leucocitaria;
– dosaggio di calcemia e creatininemia;
– valutazione delle proteine sieriche e urinarie:
– dosaggio delle proteine totali sieriche e successiva elettroforesi (per individuare la concentrazione della componente monoclonale);
– proteinuria su campione delle urine delle 24 ore e successiva elettroforesi (per valutare la presenza, e la concentrazione di proteine urinarie monoclonali definita come proteinuria di Bence Jones);
– immunofissazione sierica e urinaria delle proteine;
– aspirato midollare se la componente monoclonale è >1,5 g/dl;
– Rx scheletrica se la componente monoclonale è >1,5 g/dl o in caso di una sintomatologia ossea sospetta, per escludere la presenza di lesioni osteolitiche.

La frequenza dei controlli a cui sottoporre il paziente è correlata alla probabilità di trasformazione: visita e controlli ematochimici a cadenza annuale in pazienti a basso rischio di evoluzione, ogni 3-6 mesi per pazienti ad alto rischio di progressione.

BIBLIOGRAFIA

  • Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med 1978;64:814–26.
  • Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24:1121–7.
  • Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564–9.
  • Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354:1362–9.
  • Merlini G, Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:595-603.
  • Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance.Blood 2005;106:812–7.
  • Rosinol L, Cibeira MT, Montoto S et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: predictors of malignant transformation and recognition of an evolving type characterized by a progressive increase in M protein size. Mayo Clin Proc 2007;82:428–34.
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