Novità in tema di metabolismo del ferro e patologie correlate: Report da EHA 2021 Virtual Congress

A cura di:

Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano

Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi

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Al Congresso virtuale “EHA 2021” come ogni anno sono state presentate le novità relative al metabolismo ed alle alterazioni del ferro di rilevanza ematologica.

 

In questo contesto la sessione più innovativa è stata “Iron and Immunity”. La sessione, nell’ ambito del programma “Science in focus”, ha affrontato un argomento caldo in questa fase di pandemia e di interesse per le problematiche relative alla vaccinazione anti-COVID.

Nell’insieme la sessione ha discusso gli effetti della sideropenia sulla riposta immune a infezioni virali e a diversi vaccini (non-COVID) nel modello murino, gli effetti di diverse infezioni batteriche sul metabolismo del ferro con la conseguente anemia dell’infiammazione e la problematica della risposta ai vaccini (non-COVID) nei bambini di aree povere del mondo, prevalentemente in Africa centrale, dove la sideropenia e la conseguente anemia sono estremamente comuni.

Il primo argomento è stato affrontato da Hal Drakesmith (Università di Oxford), che ha discusso l’effetto della sideropenia, in presenza o meno di anemia, sull’ immunità adattativa a infezioni virali, utilizzando l’influenza come modello.  In corso di attivazione i linfociti  (T e B) necessitano di ferro per proliferare. Inoltre i linfociti T attivati esprimono livelli elevati di recettore della transferrina che, nel modello murino, si associano a repressione dell’espressione dell’esportatore del ferro ferroportina: in questo modo recuperano e mantengono i livelli di ferro intracellulare necessari per la proliferazione. La rilevanza del ferro per i linfociti è anche illustrata dall’immunodeficienza combinata T e B, descritta tra popolazioni arabe, causata da una rara mutazione del recettore per la transferrina, che lo rende incapace di entrare nella cellula (Jabara HH et al, 2016). Drakesmith ha dimostrato che topi con sideropenia indotta da dieta povera di ferro o somministrazione di epcidina, a fronte di infezione con virus influenzale presentano sia un deficit di produzione anticorpale che di attivazione di T linfociti specifici, un’infezione più grave e compromissione polmonare. Anche la risposta al vaccino anti-influenzale è ridotta negli stessi modelli sideropenici (Frost JN et al, 2021). E’ interessante l’osservazione che pazienti con IRIDA, la cui anemia sideropenica su base genetica è dovuta agli alti livelli di epcidina, presentano una ridotta risposta anticorpale alla vaccinazione anti-virus influenzale rispetto a soggetti non sideropenici (Frost JN et al, 2021). Dati non sono ancora disponibili per la risposta ai vaccini COVID-19 e in soggetti con sideropenia non genetica ma, in accordo con l’importanza del ferro per la risposta linfocitaria, nei pazienti COVID la sideropenia condiziona sia la gravità della patologia che la prognosi; inoltre l’ipossiemia correla con la linfopenia (Shah A et al, 2020).

Gunter Weiss (Università di Innsbruck) ha passato in rassegna le modalità con cui i microrganismi si procurano ferro a spese dell’organismo umano, soffermandosi in particolare sui batteri che producono e utilizzano molecole potenti chelanti del ferro, i cosiddetti siderofori. Ha anche discusso la possibilità di sfruttare i siderofori in modo competitivo a beneficio del paziente, ad esempio coniugandoli con antibiotici nel tentativo di incrementarne l’uptake batterico e/o di superare resistenze agli antibiotici. Ha sottolineato come il ferro regoli la produzione di interferon (IFN)-g, essenziale mediatore delle risposte alle infezioni virali nel macrofago, e come l’aumento di ferro riduca il signaling di INF-g con conseguente riduzione dell’efficacia di linfociti B e T, sia CD4 che CD8, e anche dei neutrofili.

Il sequestro di ferro che nell’infiammazione/infezione è mediato da epcidina è alla base dell’anemia dell’infiammazione, una forma di anemia che colpisce circa 1 miliardo di persone al mondo, essendo seconda solo all’anemia sideropenica. Non solo epcidina ma altre citochine infiammatorie cooperano a mantenere il ferro sequestrato nei macrofagi. Il meccanismo viene interpretato come una protezione nei confronti di potenziali infezioni, e in accordo con questa interpretazione sarebbe l’alta incidenza di sideropenia in aree con infezioni endemiche. Somministrare ferro è controindicato quando l’infezione è sostenuta da batteri extracellulari. Va però stressato che il meccanismo protettivo di sequestro di ferro diventa pericoloso in presenza di patogeni intracellulari come il Micobatterio tubercolare, che si moltiplica proprio nei macrofagi ricchi di ferro.  Nelle interazioni microrganismo-metabolismo del ferro, il tipo e la localizzazione del germe e il tessuto colpito sono essenziali per decidere l’approccio terapeutico (Nairz M et al, 2020).

Nell’insieme la sideropenia, anche quando indotta da epcidina, protegge da infezioni batteriche (tipo Vibrio cholerae e alcuni ceppi di Salmonella) e dalla infezione malarica, ma non è dimostrato che protegga da infezioni virali. Anzi, l’incremento di IL-6, epcidina e la sideropenia conseguente peggiorano la riposta linfocitaria e l’infezione, soprattutto da virus respiratori con effetti deleteri prevalentemente sul polmone. D’altra parte, anche l’eccesso di ferro è un elemento negativo che riduce l’attività dell’interferone. In conclusione, come sempre, il bilancio del ferro va attentamente considerato.

Michael Zimmermann (ETH, Zurigo) ha discusso la problematica ferro/risposta ai vaccini sulla base della sua vasta esperienza in Kenya, dove la sideropenia assoluta o funzionale, quest’ultima legata a infezioni, è largamente prevalente tra i bambini. Ha sottolineato la sovrapposizione non casuale tra mappe della sideropenia e mappe di infezioni comuni quali la malaria e ricordato come diversi studi hanno dimostrato che correggere la sideropenia può avere effetti negativi proprio sull’andamento dell’infezione malarica.

Studi sugli effetti delle vaccinazioni contro agenti comuni (poliomelite, DTP, Pneumococco) in popolazioni africane dimostrano chiaramente che la sideropenia e l’anemia condizionano una risposta immunitaria inefficiente. L’osservazione è rafforzata da uno studio prospettico randomizzato sull’efficacia di vaccini comuni con o senza intervento con ferro farmacologico, in cui la supplementazione di ferro migliora la produzione anticorpale (Stoffel NU et al, 2020).

Nell’insieme resta ancora molto da capire nella relazione ferro/risposta immune, ma si è iniziato ad affrontare l’argomento da diversi punti di vista. Andrà ulteriormente chiarito l’effetto della carenza funzionale rispetto alla carenza di ferro assoluta; se quanto osservato in modelli animali è trasferibile all’uomo e se quanto osservato nel bambini in relazione alla risposta vaccinale può essere applicato agli adulti/anziani la cui risposta immunitaria può essere molto diversa (Drakesmith H et al, 2021). I dati sulla risposta anticorpale raccolti durante la campagna vaccinale anti COVID-19, associati ai valori dei parametri del ferro in larghe fasce di popolazione, potranno fornire alcune di queste risposte.

 

Nell’ambito delle nuove “Spotlight Sessions”, intese come discussioni di argomenti considerati “Hematology of Tomorrow“, Fabiana Busti (Università di Verona) ha fatto il punto sul monitoraggio della terapia marziale con una lecture intitolata “How to monitor iron replacement therapy. The value of serum iron markers vs. reticulocyte parameters”. Nonostante l’evoluzione della terapia marziale negli ultimi anni, il monitoraggio degli effetti è ancora basato su schemi empirici tradizionali, quali l’aumento dei livelli di emoglobina di almeno 1 g/dl a distanza di un mese dall’inizio della somministrazione di ferro orale. In caso contrario, il paziente viene considerato “refrattario” alla supplementazione orale e candidato  alla terapia con ferro e.v. La refrattarietà può essere assoluta (per patologie da malassorbimento) o relativa (ad es. per perdite subentranti, carenze di altri cofattori quali folati e B12, etc.). Altra raccomandazione empirica è il raggiungimento di livelli di ferritina pari ad almeno 100 mg/l a 2-3 mesi dall’inizio della terapia orale, come indice di un adeguato ripristino dei depositi marziali. In caso contrario è opportuno prolungare l’assunzione per non incorrere in una recidiva dell’anemia a breve, soprattutto quando la causa primaria non è facilmente/immediatamente eliminabile (es. menorragie). Diversa è la situazione in caso di terapia marziale parenterale, che è caratterizzata da una più rapida risposta emoglobinica rispetto a quella orale, soprattutto nel caso di preparati ad alte dosi che consentono la correzione del deficit di ferro con una singola (o duplice) infusione. In tale contesto la ferritina non rappresenta un parametro attendibile per la stima dei depositi, in quanto tende a rimanere elevata in maniera sproporzionata per diverse settimane dopo l’infusione.

La terapia orale richiede nuovi metodi di valutazione della risposta, che permettano di decidere più rapidamente il passaggio alla terapia parenterale in caso di refrattarietà. Tradizionalmente si può ricorrere alla conta dei reticolociti, le cui tempistiche ottimali sono piuttosto variabili da un individuo all’altro, con iniziale aumento dopo 3-4 giorni e picco dopo 7-10 giorni dall’avvio del trattamento. Più recentemente l’attenzione è stata rivolta al contenuto di Hb dei reticolociti (CHr), un parametro misurabile automaticamente dai moderni strumenti di laboratorio senza costi aggiuntivi, e disponibile su richiesta del clinico. CHr è un parametro promettente essendo ridotto in tutte le situazioni di eritropoiesi ferro-carente, mentre aumenta nel giro di pochi giorni quando il ferro è reso nuovamente disponibile da una terapia efficace. Sebbene in letteratura vi siano dati incoraggianti in alcune situazioni specifiche, quali la diagnosi di sideropenia nei bambini e l’insufficienza renale cronica, il CHr non è di largo impiego, in quanto non ancora sufficientemente standardizzato, per cui saranno necessari ulteriori studi e conferme.

 

Durante la Sessione Plenaria dei migliori abstracts Oriana Marques (Università di Heidelberg), ha presentato dati relativi a una nuova forma di sovraccarico marziale geneticamente determinato. Mutazioni germinali sul gene PIG-A (gene responsabile dell’Emoglobinuria Parossistica Notturna quando colpito da mutazioni somatiche), sono state causa di ipersideremia, elevata saturazione della transferrina e bassi livelli di epcidina in tre soggetti di età pediatrica, accomunati anche dalla presenza di sintomi neurologici quali crisi epilettiche e ritardo cognitivo. L’“emogiuvelina” (HJV), le cui funzioni di regolatore dell’epcidina sono ben note e tali da causare l’emocromatosi giovanile quando la proteina è mutata, fa parte del lungo elenco di proteine ancorate alla membrana dal sistema del glico-fosfatidil-inositolo (GPI), la cui biosintesi a sua volta dipende da PIG-A. La mutazione germinale di PIG-A determinerebbe l’assenza di HJV sulla membrana degli epatociti, causando bassi livelli di epcidina analogamente a quanto riscontrato nell’emocromatosi. Sebbene in questo caso non si possa parlare di emocromatosi in senso stretto a causa della complessità della sindrome e del coinvolgimento neurologico, i dati presentati aggiungono un nuovo capitolo alle malattie rare genetiche del metabolismo del ferro. E’ stato ipotizzato che il coinvolgimento neurologico possa dipendere dal deficit di ceruloplasmina (per analogia con l’aceruloplasminemia), la cui isoforma GPI-ancorata è particolarmente espressa a livello del SNC. Sono comunque necessarie ulteriori conferme sperimentali e lo studio relativo non è ancora stato pubblicato in extenso.

 

Nell’ambito delle sessioni orali e poster è emerso l’interesse di studi preclinici o clinici di fase 1/2 per terapie mirate al trattamento dell’anemia dell’infiammazione con molecole inibitori di epcidina, soprattutto dirette a inibire i recettori BMP del pathway di attivazione. In un modello murino di insufficienza renale cronica Violante Olivari (Università Vita-Salute San Raffaele, Milano) ha dimostrato che l’inibizione del recettore per la transferrina di tipo 2 (TFR2) è in grado di migliorare l’anemia tramite un’azione combinata di aumentata disponibilità di ferro e di rimozione dell’effetto negativo fisiologicamente esercitato da tale molecola nei confronti della risposta eritroblastica alla stimolazione con eritropoietina.  Infine una molecola simil-epcidina è in sperimentazione in un trial di fase II in pazienti affetti da policitemia vera, con l’intento di ridurre la frequenza della salassoterapia.

 

Gli abstracts del Congresso sono disponibili online, pubblicati su di un numero speciale di Hemasphere, June 2021, 5, e566.

 

Bibliografia

 

  • Drakesmith H, Pasricha SR, Cabantchik I, et al. Vaccine efficacy and iron deficiency: an intertwined pair? Viewpoint. Lancet Hematol, 2021 in press.
  • Frost JN, Tan TK, Abbas M, et al. Hepcidin-mediated hypoferremia disrupts immune responses to vaccination and infection. Med 2021;1(2): 1-16.
  • Jabara HH, Boyden SE, Chou J, et al. A missense mutation in TFRC, encoding transferrin receptor 1, causes combined immunodeficiency. Nat Genet 2016; 48(1): 74-8.
  • Nairz M, Weiss G. Iron in infection and immunity. Mol Aspects Med 2020;75: 100864.
  • Shah A, Frost JN, Aaron L, Donovan K, Drakesmith H; Collaborators. Systemic hypoferremia and severity of hypoxemic respiratory failure in COVID-19. Crit Care 2020;24(1):320.
  • Stoffel NU, Uyoga MA, Mutuku FM, et al. Iron deficiency anemia at time of vaccination predicts decreased vaccine response and iron supplementation at time of vaccination increases humoral vaccine response: a birth cohort study and a randomized trial follow-up study in Kenyan infants. Frontiers Immunol 2020; 11:1313.

 

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