Idecabtagene vicleucel nel trattamento del mieloma multiplo recidivato/refrattario: risultati dello studio KarMMa

 

Idecabtagene vicleucel (ide-cel, chiamato anche bb2121) è un prodotto CAR-T con specificità anti-BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) prodotto da Celgene/Bristol-Myers Squibb, per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (MM R/R).

Sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio di fase II KarMMa (Munshi NC et al, 2021), in cui ide-cel è stato utilizzato in pazienti con MM R/R che avevano ricevuto almeno 3 linee di terapia comprendenti inibitori del proteasoma, agenti immunomodulanti e l’anticorpo anti-CD38.

I pazienti hanno ricevuto ide-cel a 3 dosaggi differenti: 150 × 10⁶ (n=4), 300 × 10⁶ (n=70) e 450 × 10⁶ (n= 54) cellule CAR-T. L’endpoint primario era il tasso risposta globale (ORR), mentre tra gli endpoint secondari c’era il tasso di remissioni complete/stringenti (RC/sRC).

Sono stati arruolati complessivamente 140 pazienti, 128 (91,4%) hanno ricevuto l’infusione di ide-cel. Dei 12 che non hanno ricevuto ide-cel, 8 sono usciti dal protocollo prima della linfodeplezione (in 3 casi per decisione medica, in 2 per decisione del paziente, in 1 caso per fallimento nella manifattura, in 1 caso per progressione di malattia e nell’ultimo per un evento avverso non specificato), gli altri 4 sono usciti dal protocollo dopo la linfodeplezione ma prima dell’infusione (in 2 casi per decesso, negli altri 2 per decisione del paziente). L’età mediana era di 61 anni (range, 33-78) e i pazienti trattati avevano ricevuto una mediana di 6 linee di trattamento precedenti (range, 3-16); il 94% aveva effettuato almeno un trapianto autologo.

Ad un follow-up mediano di 13,3 mesi, 94/128 pazienti (73%) hanno ottenuto una risposta dopo l’infusione di ide-cel: 42/128 (33%) risultavano in RC/sRC e 67/128 (52%) avevano ottenuto una risposta parziale molto buona (VGPR). RC/sRC sono state registrate in 44/54 (81%) pazienti che avevano ricevuto la dose di 450 × 10⁶ cellule CAR-T, in 48/70 (69%) pazienti che avevano ricevuto 300 × 10⁶ CAR-T, ed in 2/4 (50%) pazienti che avevano ricevuto 150 × 10⁶ cellule. La malattia minima residua (MMR) è stata valutata nei pazienti in RC/sRC mediante citofluorimetria e tecniche di next generation sequencing (NGS); 33/42 (79%) sono risultati negativi alla valutazione della MMR, mentre i rimanenti 9 sono risultati non valutabili.

Globalmente, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 8,8 mesi (IC 95%, da 5,6 a 11,6), mentre nei pazienti che avevano raggiunto una RC/sRC è stata di 20,2 mesi (IC 95%, 12,3 – non raggiunta).

Per quanto concerne la tossicità, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stata segnalata in 107 pazienti (84%), inclusi 7 (5%) che hanno avuto una CRS di grado ³3 (compreso 1 evento di grado 5). L’incidenza della CRS è risultata correlata al dosaggio di ide-cel ricevuto: ai tre livelli di dose (150 × 10⁶, 300 × 10⁶ e 450 × 10⁶), la CRS è stata documentata in 2/4 (50%), 53/70 (76%) e 52/54 pazienti (96%), rispettivamente. Ventitré pazienti (18%) hanno sviluppato una tossicità neurologica, in 4 casi (3%) di grado 3; non è stato riportato alcun caso di neurotossicità di grado 4 o 5. Anche per la neurotossicità è stata vista una correlazione con la dose infusa di ide-cel; sono stati riportati effetti neurotossici di qualsiasi grado in 0/4 pazienti, 12/70 pazienti (17%) e 11/54 pazienti (20%), rispettivamente trattati alle dosi di 150 × 10⁶, 300 × 10⁶ e 450 × 10⁶ CAR-T .

Globalmente, gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 sono stati quelli ematologici, in particolare la neutropenia verificasi nell’88% dei pazienti. Nel 69% dei pazienti è stato documentato un evento infettivo che nel 22% dei casi è stato di grado 3 o 4.

Un totale di 44 pazienti trattati (34%) sono deceduti durante lo studio. La maggior parte dei decessi (27/44, 61%) è stato attribuito a complicanze insorte per progressione del MM, la maggior parte delle quali avvenute dopo i 6 mesi dall’infusione (17/27). Cinque pazienti sono deceduti precocemente entro le 8 settimane dall’infusione: 3 pazienti per eventi avversi correlati a ide-cel (aspergillosi broncopolmonare, emorragia gastrointestinale e CRS) e 2 per progressione di malattia.

Nei 27 pazienti andati incontro a ricaduta/progressione di malattia è stato tentato il re-treatment con una seconda infusione di ide-cel, ma una risposta transitoria è stata registrata solo in 6 pazienti (21%).

L’analisi della cinetica di ide-cel è stata valutata in 127 pazienti. L’espansione massima è stata ottenuta ad un tempo mediano di 11 giorni dall’infusione. Nei pazienti in cui era disponibile un follow-up più lungo, CAR-T circolanti sono state riscontrate a 6 mesi in 29 su 49 pazienti (59%) valutabili e a 12 mesi in 4 su 11 pazienti (36%) valutabili.  Tuttavia, la presenza di CAR-T circolanti non è risultata protettiva nei confronti di una recidiva; rimane ancora poco chiaro se tale fenomeno sia correlato alla selezione di un clone resistente di cellule mielomatose e/o all’anergia delle cellule CAR-T.

Il BCMA solubile (sBCMA) è stato utilizzato come marker del burden di malattia e dosato al basale e in specifici timepoints. In tutti i pazienti che hanno ottenuto una risposta è stato osservato un rapido decremento del sBCMA dopo l’infusione di ide-cel con un nadir raggiunto entro i 3 mesi dall’infusione. Il raggiungimento di livelli non rilevabili di sBCMA è stato più frequente nei pazienti che avevano ottenuto risposte più profonde ed è risultato correlato ad una maggiore espansione delle cellule CAR-T; inoltre, un sBCMA non rilevabile a 2 mesi dall’infusione è stato correlato positivamente ad una maggiore durata della risposta e ad una PFS più lunga.

Globalmente questi dati evidenziano l’attività di ide-cel in pazienti con MM R/R pesantemente pretrattati, con un 26% di pazienti che hanno raggiunto una MMR negativa. Sebbene il follow-up sia ancora breve, il risultato ottenuto con ide-cel in termini di PFS si confronta favorevolmente con quello ottenuto con i due regimi recentemente approvati da FDA per pazienti con MM R/R ugualmente pesantemente pretrattati, selinexor più desametasone e belantamab mafodotin che hanno mostrato una PFS mediana, rispettivamente, di 3,7 mesi e 2,9 mesi.

Fra gli eventi avversi descritti dagli autori, una particolare attenzione dovrebbe essere data a quelli di tipo infettivo risultati globalmente molto frequenti (69% dei casi): probabilmente questi pazienti, trattati con molteplici linee di farmaci biologici, si gioverebbero di una profilassi anti-infettiva diversa e/o potenziata.

 

Fonte:

Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384:705-716.