Highlights dall’EHA 2017. Long-term follow-up dello studio ELOQUENT-2: elotuzumab, lenalidomide e desametasone versus lenalidomide e desametasone

L’immuno-oncologia, approccio basato sulla stimolazione della risposta immunitaria contro le cellule tumorali, sta assumendo un’importanza sempre crescente in medicina. Dopo i risultati ottenuti nel trattamento dei tumori solidi (a partire dal melanoma fino a neoplasie più frequenti come quelle del polmone e del rene in fase avanzata), l’immuno-oncologia è entrata nel mondo del trattamento delle neoplasie ematologiche, in particolare in quello del mieloma multiplo (MM). Sono due le molecole sviluppate, testate, ed infine approvate per il trattamento del MM, ad avere un’azione immunologica specifica: elotuzumab e daratumumab. Entrambi sono anticorpi monoclonali; il primo è diretto verso una molecola di superficie denominata CS1 (in precedenza SLAMF7), il secondo verso il CD38, un antigene di superficie espresso principalmente, anche se non esclusivamente, dalle cellule di mieloma.

Elotuzumab è il primo anticorpo monoclonale ad essere stato introdotto nel trattamento dei pazienti affetti da MM. Elotuzumab è stato inizialmente testato nei pazienti recidivati o refrattari in combinazione con farmaci “standard” come lenalidomide e bortezomib (Lonial, 2015; Jakubowiak, 2016; Lonial, 2017). I risultati positivi riportati dallo studio ELOQUENT-2, in cui gli sperimentatori hanno comparato l’aggiunta di elotuzumab ad uno dei trattamenti standard alla recidiva, ossia lenalidomide e desametasone, alla sola doppietta, ha portato all’approvazione di elotuzumab, in combinazione con Rd, in pazienti che abbiano ricevuto almeno una linea di terapia precedente, da parte degli enti regolatori americano (FDA) ed europeo (EMA).

Nel corso del recente Congresso dell’European Hematology Association (EHA) svoltosi a Madrid nel giugno 2017, sono stati presentati i dati aggiornati dello studio ELOQUENT-2 (Lonial, 2017).

Elotuzumab: duplice meccanismo d’azione

Elotuzumab è un anticorpo immunostimolante che ha come bersaglio specifico SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family, Member 7), una glicoproteina di superficie espressa nelle cellule di mieloma. SLAMF7 è inoltre espressa sulle cellule natural killer (NK) e a livelli più bassi su un gruppo specifico di cellule immunitarie differenziate appartenente alla linea ematopoietica. Elotuzumab agisce attraverso un duplice meccanismo d’azione: attiva direttamente il sistema immunitario con le cellule NK attraverso la via SLAMF7 e, legandosi a SLAMF7 sulle cellule di mieloma, rende sensibili queste cellule al riconoscimento e alla distruzione da parte delle cellule NK, attraverso la citotossicità anticorpo-dipendente.

Elotuzumab per il trattamento del mieloma multiplo: risultati dello studio ELOQUENT-2.

Nello studio ELOQUENT-2 (Lonial, 2015), trial multicentrico di fase III, sono stati arruolati 646 pazienti, randomizzati a ricevere lenalidomide e desametasone (Ld), o lenalidomide, desametasone ed elotuzumab (ELd). I pazienti inclusi nello studio dovevano aver ricevuto da 1 a 3 linee terapeutiche precedenti. Tutti i pazienti hanno quindi ricevuto lenalidomide (25 mg dal giorno 1 al giorno 21) e desametasone (40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22) (Ld); i pazienti arruolati nel braccio sperimentale hanno ricevuto anche elotuzumab (E) (10 mg/kg nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i primi 2 cicli, poi 10 mg/kg nei giorni 1 e 15 dei cicli successivi). Il trattamento consisteva di cicli della durata di 28 giorni, sino a progressione di malattia o intolleranza.

Nei pazienti trattati con elotuzumab si è osservato un tasso di risposte globali maggiore rispetto ai pazienti trattati nel braccio standard Ld (79% vs 66%; p <0.001). La progression free-survival (PFS) mediana è risultata maggiore nei pazienti del braccio ELd (19.4 mesi) rispetto a quella dei pazienti del braccio Ld (14.9 mesi; HR 0.7, p<0.0001), con una riduzione del rischio di morte o progressione per i pazienti trattati con elotuzumab del 30%. Tale vantaggio si è confermato in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati, indipendentemente da età, funzionalità renale, ISS e anomalie citogenetiche. Per ciò che concerne i dati di sicurezza, il tasso di eventi avversi severi o di grado 3-4 è risultato sovrapponibile nei due bracci di trattamento.

Elotuzumab è stato quindi approvato dall’agenzia regolatoria europea (EMA) nel maggio 2016, sulla base dei risultati dello studio ELOQUENT-2, e dall’aprile 2017 è disponibile in Italia. A Madrid sono stati presentati i dati aggiornati a 4 anni di questo studio (Dimopoulos M, et al. Abst. S456).

I dati presentati all’EHA 2017 di Madrid

Al follow-up a 4 anni, si è confermato il vantaggio in termini di PFS per i pazienti nel braccio ELd nei confronti di quelli arruolati nel braccio standard Ld, con una riduzione, a favore di elotuzumab, del rischio di morte o progressione pari al 29%; a 4 anni il 21% dei pazienti nel braccio ELd era libero da progressione o morte rispetto al 14% nel braccio Ld con un incremento relativo di PFS del 50% a favore di elotuzumab (Figura I). Nei pazienti con almeno una risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore (ELd 35%, Ld 29%) si è osservata una riduzione maggiore (35%) del rischio di progressione o morte.

Figura I: Curve di PFS che divergono precocemente e si mantengono separate nel tempo (mod. da Lonial et al, 2017).

Questo beneficio è stato rilevato in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente da età, funzionalità renale, ISS, precedenti terapie e anomalie citogenetiche (Tabella I). Nei pazienti definiti ad alto rischio in base alle caratteristiche biologiche (ISS II e III) o di citogenetica del(17p) o t(4;14), il vantaggio di PFS mediana (15.2 vs 7.4 mesi) a favore del braccio ELd è stato confermato (HR: 0.64). A 4 anni, circa il doppio dei pazienti nel braccio sperimentale è rimasto in trattamento rispetto al braccio di controllo (17% vs 9%, rispettivamente). La durata mediana della risposta è stata di 21 mesi con ELd rispetto a 16,8 con Ld.

Tabella 1: Il Forest plot evidenzia il constante beneficio di ELd rispetto a Ld in tutti i sottogruppi analizzati (mod. da Lonial et al, 2017).

La precoce separazione delle curve di Kaplan-Meyer relative alla sopravvivenza globale (OS), che si è mantenuta nel tempo, supporta un beneficio sostenuto in termini di OS da parte di ELd vs Ld (Figura II).

Figura III: Curve di Kaplan-Meier relative all’OS. Da notare la rapida divergenza all’origine e la costante distanza tra ELd e Ld (mod. da Lonial et al, 2017).

Per ciò che concerne la sicurezza, i risultati appaiono in linea con i risultati precedentemente pubblicati.

In conclusione, l’aggiunta di un terzo farmaco, elotuzumab, alla combinazione lenalidomide e desametasone, ha dimostrato, e confermato nel follow-up a 4 anni, di essere efficace nell’incrementare il tasso di risposte alla terapia e di prolungare la PFS, senza un incremento significativo della tossicità correlata al trattamento. Tale beneficio si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati, in particolare i pazienti considerati ad alto rischio.

BIBLIOGRAFIA

Jakubowiak A, Offidani M, Pégourie B, et al. Randomized phase 2 study: elotuzumab plus bortezomib/dexamethasone vs bortezomib/dexamethasone for relapsed/refractory MM. Blood. 2016;127:2833-40.

Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373:621-31.

Lonial S, Dimopoulos MA, Weisel K, et al. Phase 3 ELOQUENT-2 Study: Extended 4-year follow-up of elotuzumab plus Lenalidomide/Dexamethasone (ELd) vs Ld in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). J Clin Oncol, 2017; 35 (suppl; abstr 8028).