A cura di:

Fiorina Giona

Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma

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Le neoplasie istiocitiche includono l’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH), la malattia di Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) e la malattia di Erdheim-Chester (ECD). Ognuna di queste patologie è ben caratterizzata per quanto riguarda sia le caratteristiche cliniche, istopatologiche, immunofenotipiche e molecolari (Tabella I) sia l’approccio terapeutico.

Tabella I: Caratteristiche istopatologiche, immunofenotipiche e molecolari dell’LCH, dell’EDC e della RDD (Goyal G et al, 2020).

In considerazione delle caratteristiche biologiche, molecolari e immunofenotipiche, la classificazione WHO del 2022 riconosce la derivazione dell’LCH, dell’EDC e della RDD da progenitori mieloidi comuni delle linee monocitica/istiocitica/dendritica (Khoury JD et al, 2022).

Pochi sono, invece, i dati riguardanti le neoplasie istiocitiche miste o istiocitosi miste (MXH), che sono caratterizzate dalla coesistenza di due o più delle suddette patologie, in modo concomitante o asincrono. L’associazione dell’LCH con l’ECD è riportata essere la più frequente (Hervier B et al, 2014; Friedman JS et al, 2024). In un primo studio multicentrico retrospettivo su 23 pazienti, la diagnosi di LCH ed ECD era sincrona (11 pazienti) oppure la diagnosi di LCH precedeva quella di ECD (12 pazienti); in nessun caso la diagnosi di ECD era antecedente a quella di LCH (Hervier B et al, 2014). Dal confronto tra le caratteristiche cliniche dei pazienti con MXH con quelle dei pazienti con LCH ed ECD isolate, emergeva che le caratteristiche cliniche dei pazienti con istiocitosi mista erano più vicine a quelle della ECD isolata che a quelle della LCH isolata, con frequente coinvolgimento osseo e dei grossi vasi (Tabella II). Per quanto riguarda il trattamento, l’interferone (IFN) era stato il farmaco più utilizzato, in analogia all’approccio terapeutico per LCH, ma i risultati non erano stati soddisfacenti. La sopravvivenza dei pazienti con MXH in cui sono state diagnosticate contemporaneamente sia l’LCH che l’ECD è risultata inferiore a quella dei pazienti a cui è stata diagnosticata prima l’LCH e poi l’ECD. Gli autori suggerivano che l’associazione di ICL ed ECD non è casuale e che tra queste malattie c’è un legame che coinvolge la mutazione BRAFV600 che si è dimostrato essere un fattore di rischio per lo sviluppo dell’ECD (Hervier B et al, 2014).

Tabella II: Caratteristiche dei pazienti con MXH e quelle dei pazienti con LCH e EDC isolate (Hervier B et al, 2014).

Successivamente, in uno studio pluricentrico sono stati riportati i dati clinici, molecolari e terapeutici di 13 pazienti con diagnosi di istiocitosi mista, con tipica ECD e RDD diagnosticata istologicamente (Razanamahery J et al, 2020). Nella maggior parte dei casi (69%), la diagnosi di RDD è stata fatta dopo la diagnosi di ECD. Un dato rilevante è che tutti i pazienti tranne uno erano maschi e che 7/12 maschi presentavano un’infiltrazione testicolare da RDD. Un altro dato interessante è l’assenza della mutazione BRAFV600E in tutti i casi studiati istologicamente sia di ECD che di RDD, mentre è stata rilevata un’elevata prevalenza (69%) di mutazioni oncogeniche di MAP2K1 nella coorte di pazienti analizzati: questo dato fa ipotizzare che la co-occorrenza di ECD e RDD sia dovuta ad un coinvolgimento delle MAP chinasi, in particolare MAP2K1, ma non del gene BRAF (Razanamahery J et al, 2020).

In una review sistematica su 105 casi di bambini e adulti con MXH sono stati identificati tre gruppi di pazienti in base all’estensione della malattia, con l’obiettivo di facilitarne il riconoscimento e il trattamento: (a) quelli naïve alla chemioterapia con diagnosi di MXH multisistemica, sincrona o asincrona; (b) quelli con LCH trattati con chemioterapia che hanno sviluppato istiocitosi non Langerhans; (c) quelli con MXH in un’unica sede, con caratteristiche istopatologiche sia di LCH che di non-LCH (Bonometti A et al, 2021). Un dato interessante che è emerso è che mutazioni BRAFV600E, ma non altre mutazioni, sono state identificate con una frequenza maggiore (70%) rispetto a tutte le altre istiocitosi nei pazienti con MXH valutati per lo stato mutazionale (Bonometti A et al, 2021).

Un recente studio collaborativo internazionale ha valutato i sottotipi di malattia, le mutazioni driver e la risposta ai trattamenti convenzionali (chemioterapici o immunosoppressori) rispetto alle terapie mirate (inibitori di BRAF o MEK) in 27 pazienti con diagnosi bioptica di MXH (19 con LCH/ECD, 6 con ECD/RDD, 1 con LCH/RDD e 1 con LCH/ECD/RDD) (Friedman JS et al, 2024). La diagnosi di MXH è stata nella maggior parte dei pazienti (67%) asincrona; nei pazienti con LCH asincrona mista, la diagnosi di LCH ha sempre preceduto quella degli altri tipi di istiocitosi (Tabella III). Le sedi di malattia più frequentemente coinvolte sono risultate essere l’osso e il sistema nervoso (93%). Per quanto riguarda le caratteristiche molecolari, sono state identificate mutazioni precedentemente non descritte nell’MXH, tra cui KRAS, MAP2K2, MAPK3, non-V600-BRAF, RAF1, e una fusione BICD2-BRAF.

Nelle MXH, il trattamento con farmaci target è risultato essere più efficace, sia in termini di risposta (completa, parziale o malattia stabile) che per la probabilità di progressione.

Tabella III: Caratteristiche dei diversi sottotipi di MXH (Friedman JS et al, 2024).

Commenti

Le MXH rappresentano un’entità con caratteristiche cliniche e molecolari diverse rispetto ai disordini istiocitari isolati, LCH, ECD, RDD. Inoltre, i pazienti con MXH presentano una scarsa risposta alla terapia convenzionale e una elevata sensibilità alla terapia target, in contrasto con quanto accade nell’LCH isolata o nell’RDD.

Dal momento che la maggioranza dei pazienti riceve una diagnosi di MXH durante il follow-up, è importante prendere in considerazione questa eventualità non solo alla valutazione iniziale, ma anche durante il decorso della malattia istiocitaria di base, all’insorgenza di nuovi sintomi o di dati radiologici non chiari.

Bibliografia

• Bonometti A, for Associazione Italiana Ricerca Istiocitosi AIRI ONLUS. The triptych of mixed histiocytosis: a systematic review of 105 cases and proposed clinical classification. Leuk Lymphoma. 2021;62(1):32–44.
• Friedman JS, Durham BH, Reiner AS et al. Mixed histiocytic neoplasms: A multicentre series revealing diverse somatic mutations and responses to targeted therapy. Br J Haematol. 2024;205(1):127-137.
• Goyal G, Heaney ML, Collin M et al. Erdheim-Chester disease: consensus recommendations for evaluation, diagnosis, and treatment in the molecular era. Blood. 2020;135(22):1929-1945.
• Hervier B, Haroche J, Arnaud L et al. Association of both Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease linked to the BRAFV600E mutation. Blood 2014;124(7):1119–26.
• Khoury JD, Solary E, Abla O et al. The 5th edition of the World Health OrganizationClassification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/DendriticNeoplasms. Leukemia 2022;36:1703-1719.
• Razanamahery J, Diamond EL, Cohen-Aubart F et al. Erdheim-Chester disease with concomitant Rosai-Dorfman like lesions: a distinct entity mainly driven by MAP2K1. Haematologica. 2020;105(1):e5–e8