San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget), Ospedale San Raffaele, Milano & Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
Descritta per la prima volta nel 2020, la sindrome VEXAS è una malattia acquisita dell’età adulta, a duplice natura autoinfiammatoria ed ematologica (Beck et al., 2020). I sintomi infiammatori più comuni includono febbre ricorrente, lesioni cutanee, infiltrati polmonari, condrite ricorrente, artrite, infiammazione oculare e trombosi venose spontanee. Dal punto di vista ematologico, si osserva un’anemia macrocitica, trombocitopenia, gammopatia monoclonale con un quadro midollare caratteristico. La sindrome è gravata da elevata mortalità (Groarke et al., 2026). È causata da mutazioni somatiche del gene UBA1 che insorgono nelle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) e danno origine a cloni ematopoietici dominanti. Si stima che la prevalenza globale della sindrome VEXAS possa essere addirittura di un milione di casi, la stragrande maggioranza dei quali non diagnosticati o mis-diagnosticati (Beck et al., 2023). Le possibilità terapeutiche per i pazienti VEXAS rimangono limitate e improntate alla soppressione dell’infiammazione sistemica, alla gestione dell’anemia e, in casi selezionati, all’uso di ipometilanti o più raramente trapianto allogenico per ridurre l’abbondanza del clone mutato e potenzialmente indurne la remissione (Mekinian et al., 2025).
Fino ad oggi, tuttavia, i meccanismi biologici alla base di questa dominanza clonale erano in gran parte sconosciuti. Nel nostro studio (Molteni et al., 2025) abbiamo combinato l’analisi di campioni di pazienti con modelli sperimentali preclinici innovativi per capire perché e come il clone VEXAS prende il sopravvento sull’ematopoiesi sana, fornendo indicazioni che potrebbero anche essere utili in futuro in prospettiva terapeutica.
Un’ematopoiesi sbilanciata e infiammata
Nel nostro studio, l’analisi del midollo osseo di pazienti con VEXAS ha dimostrato una riduzione delle HSPC, le quali sono anche meno “primitive” e fortemente orientate verso la linea mieloide, e una compromissione della produzione linfocitaria ed eritroide. Questo assetto spiega molte manifestazioni cliniche tipiche osservate nei pazienti, come anemia macrocitica e citopenie multilineari (Groarke et al., 2026). A livello molecolare, tutte le popolazioni cellulari, e non solo quelle mutate, presentano alterazioni funzionali e molecolari infiammatorie diffuse, suggerendo che il clone patologico alteri l’intero microambiente ematopoietico (Figura I, sinistra).
Figura I: Meccanismi della fisiopatologia del VEXAS e dominanza clonale (Molteni et al., 2025).
Modellare sperimentalmente la sindrome VEXAS per capirne la progressione
Per studiare i meccanismi della malattia in modo controllato, abbiamo utilizzato il “base editing”, una tecnologia di editing genetico che consente di introdurre mutazioni puntiformi precise senza “tagliare” il DNA (Ferrari et al., 2023). In questo modo abbiamo inserito la mutazione VEXAS più frequente (UBA1 p.Met41Thr) in HSPC raccolte da donatori umani sane, le quali sono state studiate in coltura e trapiantate in topi immunodeficienti in modo da “ricostruire” un’ematopoiesi simile a quella osservata nei pazienti affetti da sindrome VEXAS. Questi modelli riproducono fedelmente le caratteristiche della malattia osservate nei pazienti: difetti della proteostasi, vacuolizzazione cellulare, infiammazione cronica ed ematopoiesi inefficace. Da notarsi come questa strategia di ingegneria genetica consente di generare un numero elevatissimo di cellule mutate e i modelli derivati permettono di poterle studiare la malattia nel dettaglio limitando i bias e la variabilità paziente-dipendente.
Il punto chiave: le cellule staminali mutate non proliferano di più, resistono meglio
Un risultato centrale dello studio è che le HSPC UBA1-mutanti non diventano dominanti perché proliferano più velocemente, come invece accade in numerose altre malattie ematologiche, bensì perché sono più resistenti all’ ambiente infiammatorio tossico che la loro progenie, soprattutto quella mieloide, ha contribuito a creare. Al contrario, le cellule sane vengono progressivamente “esaurite” e perse (Figura I, destra). Nel modello animale, nel setting in cui HSPC mutate e sane si trovano in competizione, si è osservato che quando la quota di cellule mutate supera una certa soglia, l’ematopoiesi complessiva collassa. In altre parole, il clone VEXAS sopravvive, mentre quello sano scompare. L’infiammazione agisce quindi come un meccanismo di selezione clonale, favorendo indirettamente la dominanza del clone patologico (Figura II). Le ragioni per cui le HSPC mutate riescano a sopravvivere non sono ancora del tutto chiare anche se questo studio ed altri suggeriscono che si inneschi una risposta cellulare adattativa allo stress infiammatorio e alla ridotta quantità di proteina UBA1.
Figura II: Emopoiesi clonale nella sindrome VEXAS (Magaziner and Beck, 2025).
Conclusioni
Questo lavoro fornisce pertanto una spiegazione biologica della progressione della sindrome VEXAS e del suo impatto sull’ematopoiesi. Comprendere che il problema non è solo “il clone che cresce”, ma l’ambiente che seleziona, apre nuove prospettive per interventi più precoci e mirati, potenzialmente in grado di modificare la storia naturale della malattia. I modelli umanizzati sviluppati nello studio offrono una piattaforma solida e ulteriormente perfezionabile per testare terapie mirate.
Beck DB, Bodian DL, Shah V, Mirshahi UL, Kim J, Ding Y, et al. Estimated prevalence and clinical manifestations of UBA1 variants associated with VEXAS syndrome in a clinical population. JAMA. 2023;329:318. doi:10.1001/jama.2022.24836
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello AK, Collins JC, Pei W, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease. N Engl J Med. 2020;383:2628-2638. doi:10.1056/NEJMoa2026834
Ferrari S, Valeri E, Conti A, Scala S, Aprile A, Di Micco R, et al. Genetic engineering meets hematopoietic stem cell biology for next-generation gene therapy. Cell Stem Cell. 2023;30:549-570. doi:10.1016/j.stem.2023.04.014
Groarke EM, Turturice B, Patel BA, Quinn KA, Fike A, Grayson PC. VEXAS syndrome: a comprehensive review of pathogenesis, clinical spectrum, and therapeutic strategies. Lancet. 2026;0. doi:10.1016/S0140-6736(25)02164-6
Magaziner SJ, Beck DB. Clonal dominance: mutations in VEXAS syndrome take advantage of inflammation. Nat Rev Rheumatol. 2025;21:511-512. doi:10.1038/s41584-025-01270-5
Mekinian AM, Georgin-Lavaille S, Ferrada MA, Savic S, Koster MJ, Kosmider O, et al. American College of Rheumatology guidance statement for diagnosis and management of VEXAS developed by the International VEXAS Working Group Expert Panel. Arthritis Rheumatol. doi:10.1002/ART.43287
Molteni R, Fiumara M, Campochiaro C, Alfieri R, Pacini G, Licari E, et al. Mechanisms of hematopoietic clonal dominance in VEXAS syndrome. Nat Med. 2025;1-14. doi:10.1038/s41591-025-03623-9
Post associati
Sei già iscritto a Ematologia in Progress? |
|
Attenzione: Ematologia in Progress è strettamente riservato a un pubblico di addetti ai lavori: Medici, Specialisti, Specializzandi, Biologi, Studenti di Medicina. Proseguendo nella navigazione auto-certifichi di appartenere a una delle suddette categorie. |
