Venetoclax in combinazione in pazienti con LAM secondaria a MPNs di nuova diagnosi o recidivata: l’esperienza dell’MD Anderson Cancer Center

Le leucemie acute mieloidi (LAM) secondarie a sindromi mieloproliferative croniche (MPN, mielofibrosi primaria, policitemia vera o trombocitemia essenziale) (post-MPN-LAM) sono notoriamente associate a prognosi estremamente sfavorevole con scarsa risposta alla chemioterapia convenzionale e sopravvivenza globale (OS) mediana di circa 6 mesi (Dunbar AJ et al, 2020). Nonostante la recente approvazione di nuovi farmaci per la terapia della LAM, il trattamento di queste forme resta una grande sfida terapeutica (Dunbar AJ et al, 2020).

Tra i farmaci recentemente introdotti nella terapia della LAM, in particolare per il trattamento di pazienti anziani e fragili, il venetoclax (inibitore orale di BCL-2) rappresenta una importante novità in grado di determinare, quando associato a farmaci ipometilanti o basse dosi di ARA-C, un raddoppiamento del tasso di risposte globali (ORR) e un miglioramento della OS (DiNardo CD et al, 2020; DiNardo CD et al, 2018). Il ruolo e l’efficacia di venetoclax nelle post-MPN-LAM non è stato ancora chiaramente dimostrato. Va tuttavia considerato che studi preclinici evidenziano, in queste forme di LAM, una iperespressione di specifiche proteine antiapoptotiche (MCL-1, BCL-X_L) che conferirebbero una ridotta sensibilità al venetoclax (Dunbar AJ et al, 2020; Masarova L et al, 2021).

 

In questo studio (Masarova L et al, 2021), viene riportata l’esperienza di real-life dell’MD Anderson Cancer Center (MDACC) in questo setting di LAM, prognosticamente molto sfavorevole, utilizzando il venetoclax in associazione con agenti ipometilanti o chemioterapia. Si tratta quindi di uno studio osservazionale e retrospettivo. Le caratteristiche dei 31 pazienti analizzati sono riportate nella Tabella I. Sono stati inclusi sia pazienti trattati in prima linea (14 casi) che pazienti ricaduti/refrattari (R/R) (17 casi: 9 refrattari e 8 recidivati); l’età mediana era superiore a 65 anni nel 68% dei casi. Il venetoclax è stato usato in associazione con agenti ipometilanti nel 58% dei casi mentre, nel 19% dei casi, in associazione con una chemioterapia intensiva (citarabina > 1 g/m² o CPX-351). La posologia mediana di venetoclax è stata di 100 mg (range 50-800 mg) nella casistica complessiva e di 200 mg nei pazienti trattati in prima linea (range 100-800 mg). La posologia è stata adattata nei pazienti in concomitante terapia con azoli (Agarwal SK et al, 2017).

 

Tabella I. Caratteristiche dei 31 pazienti trattati (14 in prima linea e 17 ricaduti/refrattari). Il 68% dei casi aveva un età superiore a 65 anni (età mediana di 69 anni) e 1/3 dei casi aveva un Performance Status > 2

 

La casistica è retrospettiva e piuttosto eterogenea sia per caratteristiche biologiche che per il trattamento di combinazione ricevuto. Tuttavia, da questo lavoro, emergono almeno 2 messaggi rilevanti. Il primo è che, in questo setting di LAM, l’associazione di demetilanti o chemioterapia + venetoclax ha mostrato una tossicità piuttosto rilevante. Infatti, oltre l’85% dei casi ha manifestato un episodio infettivo, di grado III o superiore, nel primo ciclo di terapia, con necessità di terapia antibiotica parenterale, e le micosi invasive provate o probabili sono state superiori al 20% (Tabella II). Il 32% dei pazienti è deceduto entro 60 giorni dall’inizio del trattamento (mortalità del 21% nei pazienti in prima linea e del 42% nei R/R).

 

Tabella II. Principali Eventi Avversi (Aes) documentati. In entrambi i gruppi, oltre l’85% dei casi ha presentato almeno 1 episodio infettivo, di grado III o superiore, durante il 1° ciclo di terapia di combinazione, con necessità di terapia antibiotica parenterale. Inoltre, 1 paziente su 4 ha manifestato una infezione micotica provata o probabile. La mortalità, entro il 60 gg dall’inizio del trattamento, è stata del 32%

 

Il secondo dato rilevante e’ che il tasso di risposte è stato piuttosto contenuto e una risposta (completa o parziale) è stata osservata esclusivamente in pazienti trattati in prima linea (ORR: 43%). Inoltre, le risposte ottenute sono risultate di breve durata (mediana: 6,4 mesi; range: 0,7-24 mesi) e non si sono tradotte in un significativo vantaggio di OS rispetto ai dati presenti in letteratura (OS mediana di circa 6 mesi). La OS mediana dell’ intera popolazione studiata è stata, infatti, di soli 4 mesi (3 mesi nei pazienti R/R e 7 mesi nei pazienti in prima linea) (Figura I). In soli 2 pazienti responsivi è stato possibile eseguire un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

 

 

Figura 1. [A] La OS mediana della intera popolazione studiata (31 casi) è stata di 4 mesi (95%CI, 2-8). [B] L’OS è risultata piu’ sfavorevole nei pazienti R/R, ma senza una differenza statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati in prima linea (OS mediana 3 mesi vs 7 mesi; P=0,07). [C e D] La OS è risultata migliore nei pazienti responsivi rispetto ai non responders (9 mesi vs 3 mesi; HR 0,37; 95%CI, 0,15-0,77; P=0,02). Questo dato è stato confermato analizzando sia tutti i 31 pazienti che i soli pazienti (14)  trattati in prima linea (D)

 

In sintesi, gli autori concludono che, in considerazione della significativa tossicità e della breve durata delle risposte, l’aggiunta di venetoclax, nel setting delle post-MPN-LAM, non sembra dare un vantaggio terapeutico  ed è pertanto necessario esplorare opzioni terapeutiche alternative per questi pazienti (possibili nuovi agenti: bromodomain inhibitors o inibitori di BCL-2/BCL-2-X_L come il navitoclax).

 

 

Fonte:

Masarova L, Di Nardo CD, Bose P, et al. Single-center experience with venetoclax combinations in patients with newly diagnosed and relapsed AML evolving from MPNs. Blood Advances. 2021, 5(8): 2156-2164

 

BIBLIOGRAFIA

 

• Agarwal SK, DiNardo CD, Potluri J, et al. Management of venetoclax-posaconazole interaction in acute myeloid leukemia patients: evaluation of dose adjustments. Clin Ther. 2017;39(2):359-367.
• DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.
• DiNardo CD, Rausch CR, Benton C, et al. Clinical experience with the BCL2-inhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies. Am J Hematol. 2018;93(3):401-407.
• Dunbar AJ, Rampal RK, Levine R. Leukemia secondary to myeloproliferative neoplasms. Blood. 2020;136(1):61-70.