Venetoclax e rituximab nella LLC recidivata o refrattaria: commenti della comunità scientifica

È stato pubblicato sul numero del 22 marzo 2018 del New England Journal of Medicine il lavoro di Seymour e collaboratori che descrive i risultati dello studio randomizzato MURANO (Seymour JF et al, 2018a). Questo trial ha messo a confronto l’antagonista di BCL2 venetoclax somministrato in via continua sino ad un massimo di due anni, associato nei primi 6 mesi a rituximab (VR), con il classico regime chemioimmunoterapico bendamustina e rituximab (BR) somministrato per 6 cicli ogni 4 settimane per pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria (LLC R/R) a 1 o più linee di trattamento. Dei 389 pazienti (il 26,9% dei quali aveva la delezione 17p), il 57,2% aveva ricevuto una sola precedente linea di terapia, il 29,4% aveva ricevute due linee e solo il 13,4% aveva ricevuto 3 o più precedenti linee. Queste caratteristiche rendono il confronto molto appropriato in quanto, almeno nei pazienti che ricevono la prima o la seconda terapia di salvataggio, il regime BR è una terapia ancora oggi largamente impiegata, eccezion fatta per i pazienti con 17p- (Cuneo A et al, 2018).

La misura di efficacia primaria era la sopravvivenza libera da progressione (PFS); i principali obiettivi secondari erano la percentuale di risposta globale (ORR), l’ottenimento della negativizzazione della malattia minima residua (MRD-) e la sopravvivenza globale (OS).

I risultati dimostrano un netto vantaggio in termini di PFS a favore di VR, associato ad un notevole aumento della percentuale di pazienti che ottiene la MRD- e ad un iniziale vantaggio di sopravvivenza, che non ha al momento superato i limiti della significatività statistica predefiniti nello studio (P osservata = 0,0186 conto P predefinita = 0,0001). Nella Tabella I sono riassunti i dati di efficacia.

Tabella I: Efficacia dei regimi VR e BR.

La tollerabilità del trattamento è risultata buona, con una mortalità da trattamento in linea con precedenti esperienze (5,2% e 5,9% rispettivamente, nel braccio VR e BR). La sospensione del trattamento per eventi avversi si è verificata nel 12,9% dei pazienti trattati con venetoclax e nel 9% dei pazienti trattati con bendamustina.

Questo studio conferma dunque gli ottimi risultati della combinazione VR registrati nella fase 1b pubblicata nel 2017 (Seymour JF et al, 2017) e mette in evidenza la possibilità di ottenere, con un regime non chemioterapico di durata definita, risposte MRD negative nella maggior parte dei pazienti con malattia recidivata o refrattaria, pur in presenza di una bassa percentuale di risposte complete dovute alla persistenza alla TAC di adenopatie di piccole dimensioni (16-30 mm).

Questi importanti risultati sono stati oggetto di commenti da parte della comunità scientifica.

Ferhanoglu e collaboratori (Ferhanoglu B et al, 2018) hanno rilevato che l’inclusione dei pazienti con 17p- nel braccio BR oggi non sarebbe più appropriata in quanto questo gruppo di pazienti non dovrebbe essere avviato a chemioimmunoterapia. Inoltre Copur et al (Copur MS et al, 2018) ritengono che il passaggio a venetoclax e rituximab avrebbe dovuto essere previsto per i pazienti in progressione sotto BR, anche in relazione al fatto che la durata del trattamento attivo nelle due coorti era differente.

In relazione alla risposta degli autori (Seymour JF et al, 2018b), si possono fare le seguenti considerazioni.

• Al momento del disegno del trial (2012), i dati di efficacia di nuove molecole quali ibrutinib e idelalisib non erano ancora stati documentati. In ogni caso, il vantaggio di PFS a favore di VR era evidente anche nel gruppo di pazienti senza 17p- e senza mutazione di TP53. E’ significativo sottolineare che solo un’esigua minoranza di pazienti (4 nel braccio VR e 5 nel braccio BR) aveva ricevuto bendamustina nelle linee precedenti alla randomizzazione.
• Analogamente, l’efficacia di venetoclax come prima terapia di salvataggio non era nota sino a pochi anni orsono; quindi il crossover su VR alla progressione non sarebbe stato supportato nel 2012 da solidi dati di efficacia e sicurezza.
• In generale, è necessario considerare che la PFS in questo trial, al pari di tutti gli studi che mettono a confronto terapie di durata diversa, deve essere affiancata da misure di efficacia addizionali. Nel materiale supplementare viene opportunamente fornita la curva di sopravvivenza libera da eventi (EFS) che registra, oltre agli eventi di progressione e morte, anche l’inizio del successivo trattamento. L’EFS in questo studio dimostra la persistenza di un netto vantaggio a favore di VR.
• Infine, il dato attuale di OS appare degno di nota in quanto, anche se lo studio non consentiva il crossover a venetoclax nei pazienti in progressione nel braccio BR, le successive terapie impiegate nei pazienti del braccio BR erano incentrate sull’impiego di nuovi farmaci (ibrutinib o altri inibitori di BTX, idelalisib o venetoclax) in 40 pazienti su 54. Questo trial offrirà sicuramente l’opportunità di verificare, con un più lungo follow-up, la validità di questa osservazione, che appare molto importante ai fini della trasferibilità nella pratica clinica del regime VR.

In data 8 giugno 2018 l’FDA ha approvato l’utilizzo di venetoclax e rituximab attraverso la “Breakthrough Therapy Designation” per la LLC o il linfoma linfocitico con e senza delezione 17p, dopo una precedente terapia.

BIBLIOGRAFIA

• Copur MS, Gauchan D, Crockett D. Venetoclax-Rituximab in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378:2142-3.
• Cuneo A, Follows G, Rigolin GM, et al. Efficacy of bendamustine and rituximab as first salvage treatment in chronic lymphocytic leukemia and indirect comparison with ibrutinib: a GIMEMA, ERIC and UK CLL FORUM study. Haematologica. 2018 Apr 19. pii: haematol.2018.189837. doi: 10.3324/haematol.2018.189837. [Epub ahead of print].
• Ferhanoglu B, Ozturk E, Ozbalak M. Venetoclax-Rituximab in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018; 378:2141-2.
• Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol 2017; 2017; 18: 230-240.
• Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018 (a); 378:1107-1120.
• Seymour JF, Mobasher M, Kater AP. Venetoclax-Rituximab in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018 (b); 378:2143-2144.