Venetoclax combinato con decitabina o azacitidina nei pazienti anziani non pretrattati con LAM

DiNardo e coll. riportano i risultati di un trial di fase 1b (dose-escalation and expansion) multicentrico, mirato a valutare la sicurezza ed efficacia della combinazione venetoclax (Ven) e gli agenti ipometilanti azacitidina (AZA) o decitabina (DAC) nella terapia dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LAM) non precedentemente trattati (DiNardo CD et al, 2019). È noto che la proteina anti-apoptotica BCL-2, oltre che nelle malattie linfoproliferative, ha un ruolo rilevante nella sopravvivenza dei blasti leucemici della LAM ed è un regolatore chiave del pathway apoptotico mitocondriale. La sua inibizione può perciò contribuire a indurre apoptosi inibendo la progressione della malattia (Konopleva M, Letai A, 2018).

In questo studio sono stati trattati 145 pazienti con LAM di età >65 anni ritenuti non eleggibili a chemioterapia intensiva di induzione, le cui caratteristiche sono mostrate nella Figura I.

Figura I: Caratteristiche dei pazienti e risposte ottenute.

È da sottolineare che circa la metà dei pazienti mostrava un cariotipo sfavorevole ed il 43% una età >75 anni.  La percentuale di remissione completa (RC) + remissione completa con incompleto recupero ematologico (RCi) è stata del 67%, un valore che compara favorevolmente non solo con gli ipometilanti utilizzati come agente singolo, ma anche con la chemioterapia intensiva di induzione. Risposte molto favorevoli sono state ottenute anche nei pazienti con citogenetica sfavorevole (60%), con LAM secondaria (67%) ed età superiore a 75 anni (69%). La dose di 400 mg di Ven è stata identificata come quella ideale per efficacia e tossicità (Figure II e III).

Figura II: Dosaggi di venetoclax e outcome.

Figura III: Durata della RC e OS.

La durata mediana di RC (DOR) e di sopravvivenza globale (OS) è risultata pari a 11,3 mesi e 17,5 mesi, rispettivamente; infine, come mostrato in Figura IV, l’ottenimento di una MRD <10^-3 è stato associato a un migliore outcome (mediane di durata di RC e sopravvivenza non raggiunte).

Figura IV: MRD e outcome.

Alla dose di 400 mg di Ven, la tossicità è stata accettabile e gli eventi avversi di grado 3-4 esclusivamente ematologici; il 61 % dei pazienti è andato incontro a neutropenia febbrile (Figura V).

Figura V: Eventi avversi.

Questi dati hanno condotto alla registrazione FDA della combinazione Ven + AZA o DAC per pazienti con LAM di età superiore a 75 anni o non eleggibili per chemioterapia intensiva.

FONTE

DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133:7-17.

BIBLIOGRAFIA

• Konopleva M, Letai A. BCL-2 inhibition in AML: an unexpected bonus?  Blood. 2018;132:1007-1012.