Venetoclax annulla l’impatto prognostico delle mutazioni nei geni del fattore di splicing nella leucemia acuta mieloide di nuova diagnosi

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Le mutazioni nei geni del fattore di splicing (SF) SRSF2, U2AF1, SF3B1 e ZRSR2 sono considerate a rischio sfavorevole dalla corrente stratificazione prognostica dell’European Leukemia Net 2022 della leucemia acuta mieloide (LAM)  (Döhner H et al, 2022). Va però sottolineato che l’impatto prognostico di tali mutazioni è stato prevalentemente investigato e confermato nei pazienti giovani adulti trattati con terapia intensiva (INT). In questo studio (Senapati J et al, 2023), gli autori hanno valutato 994 pazienti con LAM di nuova diagnosi, inclusi 266 (27%) con mutazione SF (Figura I).

 

Figura I: Caratteristiche al basale dei pazienti in studio.

 

Le caratteristiche dei pazienti in base alla singola mutazione sono illustrate nella Figura II.

 

Figura II: Caratteristiche al basale dei pazienti in base alla specifica mutazione del gene SF.

 

L’età mediana era complessivamente di 67 anni; i pazienti con mutazioni SF (SFmut) erano più anziani (età mediana: 72 anni), la mutazione più frequente è risultata SRSF2 (n = 140, 53%), Figura III.

 

Figura III: In questa figura vengono mostrate le caratteristiche dei pazienti, lo stato mutazione delle SF, le comutazioni, il rischio ELN, la terapia ricevuta (intensive o no), l’esposizione a venetoclax e l’aver ricevuto o no trapianto allogenico.

 

Nei pazienti trattati con INT, la sopravvivenza mediana libera da recidiva (RFS) (9,6 vs 21,4 mesi, P = 0,04) e la sopravvivenza globale (OS) (15,9 vs 26,7 mesi, P = 0,06) erano significativamente più brevi per i pazienti SFmut rispetto a quelli con SF wild type. Al contrario, l’impatto prognostico delle mutazioni SF è stato annullato dall’aggiunta di venetoclax alla terapia INT (RFS 15,4 vs 20,3 mesi, P = 0,36; OS 19,6 vs 30,7 mesi, P = 0,98), come indicato nella Figura IV.

 

Figura IV: Rilevanza prognostica delle mutazioni SF (A & B). L’aggiunta di venetoclax ne attenua fortemente il significato prognostico negativo (C & D).

 

Nei pazienti trattati con terapia a bassa intensità definita come low intensity (LI), la RFS mediana (9,3 vs 7,7 mesi, P = 0,35) e la  OS (12,3 vs 8,5 mesi, P = 0,14) erano simili per i pazienti con e senza mutazioni SF, ma l’aggiunta di venetoclax migliora consistentemente i risultati terapeutici (Figura V).

 

Figura V: Nei pazienti trattati con terapia a bassa intensità le mutazioni SF non hanno rilevanza prognostica (A & B); l’impiego di venetoclax migliora sia RFS che OS (C & D).

 

La conclusione degli autori è che in un ampio numero di pazienti, tra i quali oltre il 60% ha ricevuto venetoclax in combinazione a terapia intensiva o non intensiva, le mutazioni SF non hanno avuto alcun impatto prognostico negativo indipendente, per cui in questa categoria di LAM è da considerare l’impiego di venetoclax in combinazione sia a INT che a LI.

 

Fonte:

Senapati J, Urrutia S, Loghavi S et al. Venetoclax abrogates the prognostic impact of splicing factor gene mutations in newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2023;142:1647-1657.

 

Bibliografia

  • Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. 2022;140(12):1345-1377.

 

A cura di:

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

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