Vemurafenib + rituximab nel trattamento della leucemia a cellule capellute recidivata/refrattaria

La leucemia a cellule capellute (HCL) è un tumore indolente derivante dalla trasformazione patologica del linfocita B maturo, nella quale la mutazione V600E della chinasi BRAF svolge un ruolo patogenetico fondamentale. Attualmente il trattamento si avvale soprattutto dell’utilizzo di analoghi delle purine (i.e. cladribina e pentostatina) con elevati tassi di risposta. Tuttavia, quasi il 60% dei pazienti va incontro a recidiva.

La scoperta della mutazione patogenica driver V600E della proteina BRAF ha consentito lo sviluppo e la valutazione in trial clinici del vemurafenib, inibitore orale di BRAF. Due trial, uno in Italia e uno negli US, hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco in monoterapia in pazienti con HCL recidivata o refrattaria (R/R), con un tasso di risposta globale (ORR) del 91% e un 35% di risposte complete (RC) (Tiacci E et al, 2015). Tuttavia, la malattia minima residua (MRD) risultava persistentemente positiva anche nei pazienti in RC. Conseguentemente, analogamente a quanto succede con gli analoghi delle purine, molti pazienti andavano incontro precocemente a recidiva, con una sopravvivenza libera da recidiva (RFS) mediana di solo 9 mesi dall’interruzione del trattamento.

Un trial clinico italiano, monocentrico, di fase 2 ha quindi valutato la sicurezza e l’efficacia di vemurafenib (alla dose di 960 mg, somministrato due volte al giorno per 8 settimane) in associazione a rituximab (alla dose standard di 375 mg/m² per un totale 8 dosi somministrate in un periodo di 18 settimane) in pazienti con HCL R/R. Il razionale dell’utilizzo di questa combinazione stava nell’associazione di un approccio targeted anti-BRAF con l’utilizzo di un anticorpo monoclonale anti-CD20, proteina che risulta espressa ad alta intensità sulla superficie delle cellule di HCL. I risultati di questo studio – condotto nell’ambito del Progetto Speciale AIRC 5×1000 ‘Molecular Bases of Disease Dissemination in Lymphoid Malignancies to Optimize Curative Therapeutic Strategies’ – sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine (Tiacci E et al, 2021). L’endpoint primario era il tasso di risposte complete al termine del trattamento.

Sono stati arruolati globalmente 30 pazienti con HCL R/R e mutazione V600E di BRAF; l’età mediana era di 61 anni (range 35-81) e il numero mediano di precedenti linee di terapie 3 (range 1-14). Nell’analisi intention-to-treat, al termine del trattamento 26/30 pazienti (87%) risultavano in RC. Da sottolineare il fatto che tutti i pazienti che risultavano refrattari ad una precedente chemioterapia (n=10) o al rituximab (n=5) e tutti coloro che erano stati precedentemente trattati con inibitori di BRAF (vemurafenib, n=7; dabrafenib, n=2) hanno ottenuto una RC.

Dei 26 pazienti che al termine del trattamento risultavano in RC, 17 (65%) erano MRD-negativi. Ad un follow-up mediano di 37 mesi, la RFS globale è stata del 78%, mentre nei pazienti che avevano ottenuto una RC al termine del trattamento è stata dell’85% (follow-up mediano di 34 mesi) e nei pazienti che presentavano una MRD-negativa su sangue periferico e midollo osseo è stata del 100% (follow-up mediano: 28,5 mesi). Dei 26 pazienti in RC, 4 sono andati incontro ad una ricaduta ed erano tutti MRD-positivi al termine del trattamento e 3 di questi avevano precedentemente ricevuto un inibitore BRAF ottenendo una risposta parziale (n= 2) o una risposta minore (n= 1).
In un’analisi post-hoc, i fattori significativamente correlati ad una RFS più prolungata sono stati la negatività della MRD dopo trattamento e l’assenza di una precedente esposizione agli inibitori di BRAF.

Globalmente il trattamento è stato ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi sono stati autolimitanti e di grado 1/2. Tutti i pazienti hanno eseguito il trattamento in regime ambulatoriale e non è stato necessario eseguire una profilassi antimicrobica contro P. jirovecii o antivirale contro gli Herpes virus.

Riassumendo, quindi, il trattamento con vemurafenib + rituximab è stato in grado di indurre nelle maggior parte dei pazienti con HCL pluritrattata una RC duratura e un’alta percentuale di remissioni MRD-negative. Se confrontiamo i dati di questo studio con i risultati storici con il vemurafenib usato in monoterapia (Tiacci E et al, 2015) ottenuti dal consorzio nell’ambito del precedente Progetto Speciale AIRC 5×1000 su ‘Genetics-driven targeted management of lymphoid malignancies’ l’aggiunta del rituximab al vemurafenib ha portato ad una percentuale di pazienti in RC più che raddoppiata: 87% vs 35%.

Nonostante si tratti di uno studio su una piccola coorte, questo trial pone le basi per un trattamento chemo-free in pazienti con HCL già in prima linea. In quest’ottica, nel prosieguo dell’attuale Progetto AIRC 5×1000 verrà condotto un protocollo randomizzato vemurafenib + rituximab vs chemioterapia standard al fine di valutarne definitivamente la superiore efficacia. Inoltre, questa strategia chemio-free potrebbe risultare particolarmente utile nei pazienti con HCL e infezioni attive intercorrenti in cui una chemioterapia immunosoppressiva risulterebbe controindicata.

 

Fonte:

Tiacci E, De Carolis L, Simonetti E, et al. Vemurafenib plus rituximab in refractory or relapsed hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2021;384:1810-1823.

 

Bibliografia:

• Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Targeting mutant BRAF in relapsed or refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2015;373:1733-1747.