Il gene IKZF1 codifica per un membro della famiglia dei fattori di trascrizione zinc finger IKAROS ed è fondamentale per lo sviluppo linfoide. Delezioni e, in misura minore, mutazioni di IKZF1 sono molto comuni nella leucemia linfoblastica acuta (LAL) BCR/ABL1-positiva (80%) e nella LAL BCR/ABL1-like (70%) (Roberts KG et al, 2014; Olsson L e Johansson B, 2015; Roberts KG et al, 2017) (vediapprofondimento ). Le delezioni possono a) interessare l’intero gene e portare ad aploinsufficienza, b) essere intrageniche e determinare l’eliminazione del dominio zinc finger di legame al DNA o c) essere mutazioni in domini chiave che determinano la perdita o la riduzione della capacità di legare il DNA. Meno noto è il ruolo delle varianti germinali di IKZF1.
In un elegante studio intitolato “Germline genetic IKZF1 variation and predisposition to childhood acute lymphoblastic leukemia” pubblicato dalla rivista Cancer Cell, Churchman e colleghi (Churchman ML et al, 2018) hanno esaminato la prevalenza e la tipologia delle varianti germinali di IKZF1 in una estesa casistica di LAL pediatriche, a seguito della scoperta di una variante germinale in un bambino affetto da LAL-B BCR/ABL1-positiva e in alcuni suoi famigliari, uno affetto da LAL-B e altri con linfopenia. A tal fine, l’intero gene IKZF1 è stato sequenziato in 4963 campioni di studiati alla remissione da pazienti affetti da LAL arruolati nei protocolli clinici del St. Jude Children’s Reseach Hospital (SJCRH) e del Children’s Oncology Group (COG). Questo screening ha portato all’identificazione di 28 varianti non-silenti esoniche in 45 bambini (0,9%): 1 variante frameshift presente in 2 bambini consanguinei e 27 varianti sporadiche – 25 sostituzioni missenso e 2 nonsenso – in 43 casi di LAL. Tutte le varianti di IKZF1, tranne una LAL-T, sono state osservate in pazienti affetti da LAL-B con una età media di 6 anni. Tali varianti erano distribuite lungo tutta la sequenza del gene ed in particolare in prossimità della regione di dimerizzazione zinc finger vicina al C-terminale, regione che nel topo è responsabile delle interazioni con le proteine SIN3 e HDAC. Pertanto, la localizzazione delle varianti è diversa da quella delle lesioni somatiche che si trovano prevalentemente nei domini di legame al DNA all’N-terminale e nel dominio di dimerizzazione al C-terminale. Il confronto con controlli non-LAL (http://exac.broadinstitute.org/about) ha, inoltre, dimostrato che le varianti di IKZF1 prevalgono significativamente nella LAL (0,34% vs 0,13%, Hazard Ratio 2,7, p <0,001), indicando quindi una predisposizione al rischio di sviluppare LAL nel bambino.
Le conseguenze funzionali di tali varianti sono diverse e dipendono dalla loro localizzazione. Sebbene la gran parte delle varianti identificate si trovi al di fuori del dominio di legame al DNA o dei domini di dimerizzazione, il 79% delle varianti inficia la funzionalità di IKZF1 perché a) sono incapaci di reprimere il promotore di MCL1 (R162P, H163Y, D186fs, M306*, C394*), b) causano mislocalizzazione al citoplasma (R162P, H163Y, D186fs, M306*, M476T, M31V, V52L, V53M, D81N, S105L, R423C, A434G, L449F), c) provocano aumento dell’espressione di geni coinvolti nell’adesione cellulare (R162P, H163Y, D186fs, M306*, C394*). In base agli studi funzionali, le varianti più deleterie (M31V, R162P, H163Y, D186fs, M306*, M347V, C394*, R423C, A434G, L449F) sono state anche esaminate per la risposta al dasatinib e desametasone in vitro. In questi saggi, la variante N-terminale M31V e le varianti C-terminali A434G e L449F – che si trovano nel putativo dominio di legame a SIN3 e in prossimità del dominio di dimerizzazione – risultano meno sensibili a dasatinib e desametasone. Le varianti R162P, M306* e R423C presentano una ridotta sensibilità, pari a quelle dell’isoforma IK6 dominante negativa. Questo è in accordo con quanto dimostrato in precedenza dagli stessi autori (Churchman ML et al, 2015; Churchman ML et al, 2016) in merito alla ridotta risposta al dasatinib delle leucemie con alterazioni somatiche di IKZF1.
Questo studio di genome-wide association (GWAS) conferma l’importanza dei polimorfismi in regioni codificanti e non-codificanti di molteplici geni (i.e. CDKN2A/2B, ARID5B, CEBPE, PIP4K2A, GATA3) nella predisposizione alla LAL (Treviño LR et al, 2009; Perez-Andreu V et al, 2013; Moriyama T et al, 2015) e conferma altresì la rilevanza di IKZF1 nella patogenesi della LAL.
E’ opportuno sottolineare che i polimorfismi sopracitati si riscontrano solo in una minima percentuale di pazienti e quindi rimane da stabilire come applicare questi risultati nella pratica clinica. Attualmente, un ambito in cui lo screening delle varianti germinali potrebbe trovare applicazione è al momento del trapianto da donatore famigliare per escludere un donatore portatore della variante.
FONTE
BIBLIOGRAFIA
Ematologia, Università “Sapienza”, Roma
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