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Varianti germinali di IKZF1 predispongono allo sviluppo della LAL nei bambini

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Il gene IKZF1 codifica per un membro della famiglia dei fattori di trascrizione zinc finger IKAROS ed è fondamentale per lo sviluppo linfoide. Delezioni e, in misura minore, mutazioni di IKZF1 sono molto comuni nella leucemia linfoblastica acuta (LAL) BCR/ABL1-positiva (80%) e nella LAL BCR/ABL1-like (70%) (Roberts KG et al, 2014; Olsson L e Johansson B, 2015; Roberts KG et al, 2017) (vediapprofondimento ). Le delezioni possono a) interessare l’intero gene e portare ad aploinsufficienza, b) essere intrageniche e determinare l’eliminazione del dominio zinc finger di legame al DNA o c) essere mutazioni in domini chiave che determinano la perdita o la riduzione della capacità di legare il DNA. Meno noto è il ruolo delle varianti germinali di IKZF1.

In un elegante studio intitolato “Germline genetic IKZF1 variation and predisposition to childhood acute lymphoblastic leukemia” pubblicato dalla rivista Cancer Cell, Churchman e colleghi (Churchman ML et al, 2018) hanno esaminato la prevalenza e la tipologia delle varianti germinali di IKZF1 in una estesa casistica di LAL pediatriche, a seguito della scoperta di una variante germinale in un bambino affetto da LAL-B BCR/ABL1-positiva e in alcuni suoi famigliari, uno affetto da LAL-B e altri con linfopenia. A tal fine, l’intero gene IKZF1 è stato sequenziato in 4963 campioni di studiati alla remissione da pazienti affetti da LAL arruolati nei protocolli clinici del St. Jude Children’s Reseach Hospital (SJCRH) e del Children’s Oncology Group (COG). Questo screening ha portato all’identificazione di 28 varianti non-silenti esoniche in 45 bambini (0,9%): 1 variante frameshift presente in 2 bambini consanguinei e 27 varianti sporadiche – 25 sostituzioni missenso e 2 nonsenso – in 43 casi di LAL. Tutte le varianti di IKZF1, tranne una LAL-T, sono state osservate in pazienti affetti da LAL-B con una età media di 6 anni. Tali varianti erano distribuite lungo tutta la sequenza del gene ed in particolare in prossimità della regione di dimerizzazione zinc finger vicina al C-terminale, regione che nel topo è responsabile delle interazioni con le proteine SIN3 e HDAC. Pertanto, la localizzazione delle varianti è diversa da quella delle lesioni somatiche che si trovano prevalentemente nei domini di legame al DNA all’N-terminale e nel dominio di dimerizzazione al C-terminale. Il confronto con controlli non-LAL (http://exac.broadinstitute.org/about) ha, inoltre, dimostrato che le varianti di IKZF1 prevalgono significativamente nella LAL (0,34% vs 0,13%, Hazard Ratio 2,7, p <0,001), indicando quindi una predisposizione al rischio di sviluppare LAL nel bambino.

Le conseguenze funzionali di tali varianti sono diverse e dipendono dalla loro localizzazione. Sebbene la gran parte delle varianti identificate si trovi al di fuori del dominio di legame al DNA o dei domini di dimerizzazione, il 79% delle varianti inficia la funzionalità di IKZF1 perché a) sono incapaci di reprimere il promotore di MCL1 (R162P, H163Y, D186fs, M306*, C394*), b) causano mislocalizzazione al citoplasma (R162P, H163Y, D186fs, M306*, M476T, M31V, V52L, V53M, D81N, S105L, R423C, A434G, L449F), c) provocano aumento dell’espressione di geni coinvolti nell’adesione cellulare (R162P, H163Y, D186fs, M306*, C394*). In base agli studi funzionali, le varianti più deleterie (M31V, R162P, H163Y, D186fs, M306*, M347V, C394*, R423C, A434G, L449F) sono state anche esaminate per la risposta al dasatinib e desametasone in vitro. In questi saggi, la variante N-terminale M31V e le varianti C-terminali A434G e L449F – che si trovano nel putativo dominio di legame a SIN3 e in prossimità del dominio di dimerizzazione – risultano meno sensibili a dasatinib e desametasone. Le varianti R162P, M306* e R423C presentano una ridotta sensibilità, pari a quelle dell’isoforma IK6 dominante negativa. Questo è in accordo con quanto dimostrato in precedenza dagli stessi autori (Churchman ML et al, 2015; Churchman ML et al, 2016) in merito alla ridotta risposta al dasatinib delle leucemie con alterazioni somatiche di IKZF1.

Questo studio di genome-wide association (GWAS) conferma l’importanza dei polimorfismi in regioni codificanti e non-codificanti di molteplici geni (i.e. CDKN2A/2B, ARID5B, CEBPE, PIP4K2A, GATA3) nella predisposizione alla LAL (Treviño LR et al, 2009; Perez-Andreu V et al, 2013; Moriyama T et al, 2015) e conferma altresì la rilevanza di IKZF1 nella patogenesi della LAL.

E’ opportuno sottolineare che i polimorfismi sopracitati si riscontrano solo in una minima percentuale di pazienti e quindi rimane da stabilire come applicare questi risultati nella pratica clinica. Attualmente, un ambito in cui lo screening delle varianti germinali potrebbe trovare applicazione è al momento del trapianto da donatore famigliare per escludere un donatore portatore della variante.

 

FONTE

Churchman ML, et al. Germline genetic IKZF1 variation and predisposition to childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2018;33:937-948.e8.

 

BIBLIOGRAFIA

 

  • Churchman ML, Low J, Qu C, et al. Efficacy of retinoids in IKZF1-mutated BCR-ABL1 acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2015;28:343-56.
  • Churchman ML, Evans K, Richmond J, et al. Synergism of FAK and tyrosine kinase inhibition in Ph(+) B-ALL. JCI Insight. 2016;1(4).
  • Churchman ML, et al. Germline genetic IKZF1 variation and predisposition to childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2018;33:937-948.e8.
  • Moriyama T, Metzger ML, Wu G, et al. Germline genetic variation in ETV6 and risk of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic genetic study. Lancet Oncol. 2015;16:1659-66.
  • Olsson L, Johansson B. Ikaros and leukaemia. Br J Haematol. 2015;169:479-91.
  • Perez-Andreu V, Roberts KG, Harvey RC, et al. Inherited GATA3 variants are associated with Ph-like childhood acute lymphoblastic leukemia and risk of relapse. Nat Genet. 2013;45:1494-8.
  • Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2014;371:1005-15.
  • Roberts KG, Gu Z, Payne-Turner D, et al. High frequency and poor outcome of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in Adults. J Clin Oncol. 2017;35:394-401.
  • Treviño LR, Yang W, French D, et al. Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41:1001-5.
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