Professore Ordinario di Ematologia, Università degli Studi di Ferrara
Professore Associato di Ematologia, Università degli Studi di Ferrara
Al meeting annuale dell’ASH 2024, Jennifer Brown ha presentato i dati di efficacia e sicurezza dello studio AMPLIFY (https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper200701.html) che ha confrontato la nuova combinazione acalabrutinib e venetoclax senza o con l’anticorpo monoclonale anti CD20 obinutuzumab (AV o AVO) per una durata di 14 cicli, con i classici regimi di chemio-immunoterapia fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) o bendamustina e rituximab (BR).
Questo trial è stato selezionato per la sessione BEST of ASH 2024
Lo studio, che ha arruolato 867 pazienti di età mediana 61 anni, senza rilevanti comorbidità e senza aberrazioni TP53, aveva definito come endpoint primario la sopravvivenza libera da progressione e, tra gli obiettivi secondari, l’ottenimento della malattia minima residua (MRD) e la sopravvivenza globale.
I principali risultati di efficacia ad un follow-up mediano di 40,8 mesi sono i seguenti:
- vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei bracci AV e AVO rispetto al braccio FCR/BR con rispettive HR=0,65 (95% CI 0,49-0,87) (P=0,0038) e HR=0,42 (95% CI 0,30-0,59) (P<0,0001)
- Il vantaggio di PFS era statisticamente significativo a vantaggio di AV e AVO nei pazienti con IGHV non mutato (rispettivamente 68,9% e 82,8% liberi da progressione a 3 anni) rispetto a FCR/BR (56,8%) con HR 0,69 (95% CI: 0,48-0,97) nel confronto AV/FCR-BR e 0,35 (95% CI: 0,23-0,53) nel confronto AVO/FCR-BR. Il vantaggio si manteneva anche censorizzando le morti COVD-19 relate
- Nei pazienti con IGHV mutato e con l’attuale follow-up ancora relativamente breve, la PFS non è risultata significativamente più lunga nel braccio AV (86% liberi da progressione a 3 anni) e AVO (83,6%) rispetto a FCR/BR (79,9%)
- La sopravvivenza globale è risultata migliore nel braccio AV (94% a 36 mesi) rispetto a FCR/BR (85,9% a 36 mesi) con HR=0,33 (95% CI 0,18-0,56). Censorizzando i decessi COVID-relati, si osservava un vantaggio di sopravvivenza sia nel braccio AV (97,5% vivi a 36 mesi) che nel braccio AVO (96,2%) rispetto a FCR/BR (93,7%) con rispettive HR=0,27 (95% CI: 0,11-0,60) e HR= 0,47 (95% CI: 0,22-0,95)
- Lo studio della malattia minima residua (MRD) nel sangue periferico al termine del trattamento ha mostrato una percentuale minore di pazienti con MRD non rilevabile (uMRD 10-4) nel braccio AV nei confronti del braccio FCR/BR (34,4% vs 45,5%; p<0,001 a vantaggio di FCR/BR), a fronte di un vantaggio in termini di percentuale di ottenimento della uMRD nel braccio AVO nei confronti di FCR/BR (67% vs 45,5%; p=0,0003 a favore di AVO). Le differenze si osservavano anche includendo nell’analisi solo i pazienti valutabili per MRD (45%, 72,9% e 95% rispettivamente nei bracci AV, FCR/BR e AVO).
I risultati relativi alla sicurezza hanno evidenziato:
- Gli eventi avversi hanno determinato la sospensione definitiva del trattamento nel 7,9%, 20,1% e 10,8% rispettivamente nei bracci AV, AVO e FCR/BR
- Un’incidenza di fibrillazione atriale di qualunque grado pari allo 0,7%, 2,1% e 0,7% rispettivamente nei bracci AV, AVO e FCR/BR
- Un’incidenza di emorragie maggiori di qualunque grado pari a 1%, 2,8% e 0,8% rispettivamente nei bracci AV, AVO e FCR/BR.
Commenti
I risultati di questo studio, che hanno messo in evidenza ottimi dati di tollerabilità ed un importante vantaggio sia di PFS che di OS con la combinazione a durata fissa di venetoclax con l’inibitore BTK di seconda generazione acalabrutinib, devono essere considerati alla luce:
- del fatto che diversamente da numerosi studi che avevano documentato una correlazione tra l’ottenimento di uMRD ed un vantaggio di PFS, in questo trial PFS ed OS erano a vantaggio della combinazione AV nonostante una % di uMRD inferiore rispetto a FCR/BR
- del periodo di arruolamento e dei conseguenti decessi COVID-19 relati, avvenuti in larga prevalenza negli anni 2020-2021 ed in numero maggiore nei bracci dello studio contenenti gli anticorpi anti CD20. I decessi COVID-19 relati rappresentavano oltre il 50% dei decessi nel trial e sarà quindi importante ottenere informazioni sull’esito dell’infezione COVID-19 nei pazienti vaccinati, anche in relazione all’eventuale somministrazione di terapia antivirale e della profilassi pre-esposizione
- Non essendo stato effettuato un confronto tra AV e AVO, non è possibile trarre conclusioni circa il possibile ruolo della tripletta AVO, che ha raggiunto percentuali di uMRD 10-4 al termine del trattamento molto alte e pari al 67% nella popolazione in studio e pari al 95% nella popolazione valutabile.
