Utilizzo di inotuzumab ozogamicin nelle leucemie linfoblastiche acute refrattarie/in recidiva.

a cura di S. Grammatico –

Nonostante l’intensificazione delle chemioterapie convenzionali e l’introduzione di nuovi farmaci, la prognosi dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LAL) refrattaria/in recidiva rimane infausta. Recentemente con l’utilizzo di anticorpi monoclonali come blinatumomab (anticorpo bi-specifico anti-CD19 e CD3) sono stato riportati risultati incoraggianti nei pazienti affetti da LAL-B.

Nei linfoblasti B viene espresso in più dell’80% dei casi l’antigene CD22; pertanto si sono avviati nuovi studi con anticorpi diretti contro questo antigene. Recentemente, Kantarjian et al. (1) hanno riportato i risultati ottenuti in uno studio di fase 2 in cui pazienti con LAL-B refrattaria/recidivata sono stati trattati con l’anticorpo anti-CD22 inotuzumab ozogamicin.

Tale molecola è legata alla caliceamicina, che provoca una rottura del DNA causando l’apoptosi cellulare. Inotuzumab ozogamicin viene legato ad alta affinità dalle cellule CD22+ e rapidamente internalizzato, rilasciando la caliceamicina all’interno di esse. Il suo utilizzo in linfomi aggressivi e indolenti ha mostrato buoni risultati con tossicità epatica transitoria e trombocitopenia (2, 3).

Nello studio di Kantarjian sono stati arruolati 49 pazienti (di cui 3 con età inferiore a 16 anni) trattati con almeno una linea di terapia precedente. Inotuzumab ozogamicin è stato somministrato ogni 3-4 settimane a partire da un dosaggio di 1,3 mg/m² fino ad arrivare a 1,8 mg/m² per un massimo di 8 cicli (4 cicli per i pazienti rispondenti già al primo/secondo ciclo). Nei pazienti con malattia stabile o non rispondente a inotuzumab ozogamicin (9 pazienti ovvero 18%) è stato associato anche rituximab.

Il tasso di risposta globale osservato è stato del 57% (28 pazienti), di cui il 18% (9 pazienti) con remissione completa (RC), il 29% con RC senza recupero della conta piastrinica (14 pazienti) e il 10% con RC senza recupero dei globuli bianchi (5 pazienti). La sopravvivenza globale (OS) si è dimostrata pari a 5,1 mesi; più in particolare, la sopravvivenza mediana è stata di 7,9 mesi per i 28 pazienti rispondenti, con una OS a 12 mesi del 78% per i pazienti che hanno ottenuto la RC. La maggior parte dei pazienti rispondenti ha ottenuto la risposta entro i primi due cicli. L’aggiunta di rituximab nei pazienti non rispondenti non ha apportato invece modifiche nella risposta.

Gli eventi avversi più comuni sono stati neutropenia, piastrinopenia, rialzo degli indici di funzionalità epatica, febbre e ipotensione, ma prevalentemente di grado 1-2 e reversibili. Dei 49 pazienti, 22 sono stati sottoposti successivamente a trapianto allogenico. Complessivamente, 32 pazienti sono deceduti (67%). Dei pazienti trapiantati, 9 sono morti di infezione e 4 di VOD (veno occlusive disease). Nei pazienti non sottoposti a trapianto si è osservato 1 decesso per infezione e 16 per progressione.

L’utilizzo di inotuzumab ozogamicin ha permesso di ottenere una risposta in pazienti con LAL B pluritrattati in più del 50% dei casi. Molti di questi pazienti, probabilmente anche per la minor tossicità del farmaco rispetto ad una chemioterapia standard, sono risultati successivamente eleggibili per un trapianto allogenico. La risposta ottenuta non sembra essere duratura, ma tale farmaco può essere utilizzato come “ponte” in vista di un successivo trapianto allogenico. Probabilmente l’utilizzo di regimi di condizionamento e dosaggio dell’anticorpo modificati potranno ridurre la tossicità epatica e l’insorgenza di VOD e migliorare l’efficacia ottenuta.

Bibliografia

1. Kantarjian H et al.  Inotuzumab ozogamicin, an anti-CD22-calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2012;13:403-11. PubMed Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22357140  
2. Advani A et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary clinical activity of inotuzumab ozogamicin, a novel immunoconjugate for the treatment of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2010;28:2085-93.PubMed Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20308665   
3. DiJoseph JF et al. Antitumor efficacy of a combination of CMC-544 (inotuzumab ozogamicin), a CD22-targeted cytotoxic immunoconjugate of calicheamicin, and rituximab against non-Hodgkin’s B-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2006;12:242-9.  PubMed Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16397048