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Uso delle cellule natural killer trasdotte con recettore CAR nelle patologie linfoproliferative CD19-positive.

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La terapia con linfociti CAR-T anti-CD19 ha mostrato una notevole efficacia clinica nel trattamento delle neoplasie linfoidi a cellule B recidivate/refrattarie (R/R), in particolare nel linfoma non-Hodgkin (LNH) e nella leucemia acuta linfoblastica (LAL).
Nonostante la loro efficacia anti-tumorale, le cellule CAR-T autologhe hanno delle limitazioni dal punto di vista della produzione, che risulta complessa e costosa. È basata, infatti, sulla linfocitoaferesi del singolo paziente che non permette di avere un prodotto pronto all’utilizzo. Inoltre, l’infusione di cellule CAR-T è spesso gravata da effetti tossici potenzialmente gravi, che possono determinare la necessità di gestione del paziente in unità di terapia intensiva.
Un prodotto allogenico, non dipendente dall’aferesi del singolo paziente, altrettanto efficace ma con un migliore profilo di sicurezza potrebbe superare queste limitazioni. Le cellule natural killer (NK) derivate da fonti allogeniche, come il sangue cordonale, possono essere somministrate in sicurezza senza la necessità di compatibilità HLA con il ricevente, permettendo una produzione continua non più paziente-specifica.
Alcuni studi sono attualmente in corso per valutare la sicurezza e l’efficacia anti-tumorale delle cellule NK, modificate e ingegnerizzate ad esprimere un recettore CAR anti-CD19.

Sono stati recentemente pubblicati da Liu e colleghi sul New England Journal of Medicine i risultati preliminari di uno studio di fase 1/2 (Liu E et al, 2020) in cui sono state somministrate cellule CAR-NK anti-CD19, derivate da sangue cordonale, a 11 pazienti affetti da neoplasie linfoidi CD19-positive (LNH o leucemia linfatica cronica [LLC]). Le cellule NK sono state trasdotte con un vettore retrovirale per esprimere geni che codificano per un recettore CAR anti-CD19, per l’interleuchina-15, al fine di amplificarne l’espansione e la persistenza in vivo, e per la caspasi-9-inducibile come safety switch per indurre l’apoptosi delle CAR-NK in caso di tossicità eccessiva.
Le cellule sono state espanse ex vivo e somministrate in un’unica infusione a una delle tre dosi (1 × 105, 1 × 106 o 1 × 107 CAR-NK/Kg) dopo una chemioterapia di linfodeplezione.
Sono stati arruolati finora 15 pazienti, 11 hanno ricevuto l’infusione mentre 4 pazienti sono usciti dallo studio (uno per progressione di malattia, uno per comparsa di GVHD, uno per malattia non rilevabile e l’ultimo per contaminazione batterica del prodotto). Degli 11 pazienti trattati (età mediana 60 anni, range 40-70), nessuno ha sviluppato la sindrome da rilascio di citochine (CRS), neurotossicità o GVHD nonostante la presenza di mismatch HLA tra il prodotto CAR-NK e il paziente, e in nessun caso è stato necessario attivare il safety switch.
Ad un follow-up mediano di 13,8 mesi, 8/11 pazienti (73%) hanno mostrato una risposta alla terapia cellulare: 7/8 (4 con linfoma e 3 con CLL) hanno presentato una remissione completa mentre in un paziente con sindrome di Richter è stata documentata la remissione della componente aggressiva (con PET/TC negativa), ma persistenza della LLC a livello midollare. Tutte le risposte osservate sono avvenute entro i 30 giorni dall’infusione e non c’è stata correlazione tra risposta e dose infusa. Non è stato possibile valutare la durata della risposta a questa terapia in quanto 5/8 pazienti hanno effettuato terapia di consolidamento/mantenimento a partire dai 30 giorni dall’infusione delle CAR-NK (ad es. agenti immunomodulanti, anticorpi monoclonali, trapianto allogenico di midollo osseo).
La persistenza delle CAR-NK è stata valutata in tutti i pazienti trattati e, benché a bassi livelli, sono state evidenziate cellule circolanti fino a 12 mesi. L’inclusione di interleuchina-15 nel costrutto potrebbe aver giocato un ruolo importante nella persistenza e nell’attività anti-tumorale delle cellule CAR-NK.

Sebbene gravati da alcuni limiti, i risultati preliminari di questo studio hanno evidenziato che le cellule allogeniche CAR-NK sono in grado di indurre risposte in pazienti affetti da malattie linfoproliferative CD19-positive plurirecidivate e che la loro infusione non è gravata dagli effetti tossici tipici del trattamento con linfociti CAR-T (CRS e neurotossicità), né da esacerbazioni di GVHD. Inoltre, va sottolineato come la diffusione di prodotti CAR allogenici potrebbe sia ridurre i tempi di attesa dei pazienti e sia consentire una produzione in larga scala.

 

Fonte:

Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382:545-553.

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