Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma
Nell’ultimo decennio il progresso delle conoscenze in ambito clinico, istopatologico e molecolare ha avuto un impatto significativo sull’approccio alla malattia di Castleman Multicentrica Idiopatica (iMCD). La creazione del Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) ha dato impulso ad una collaborazione tra centri portando alla formulazione, nel 2017, di criteri diagnostici standardizzati che integrano reperti clinici, istopatologici e molecolari e che favoriscono il riconoscimento di diversi sottotipi che possono giovarsi di un approccio terapeutico mirato. È possibile, così, identificare all’interno dell’iMCD, due diversi sottotipi che hanno caratteristiche istopatologiche e cliniche molto diverse: l’iMCD-TAFRO (trombocitopenia, anasarca, febbre, reticolofibrosi/danno renale, organomegalia) con un esordio clinico drammatico e un rapido decorso e l’iMCD-NOS (non altrimenti specificata) (Srkalovic G et al, 2017; Belyaeva E et al, 2022). L’iMCD-TAFRO, a causa del decorso rapido, richiede un trattamento più aggressivo.
L’IL-6 svolge un ruolo centrale nella patogenesi dell’iMCD. I livelli elevati riscontrati in questa forma sono responsabili della produzione di proteine infiammatorie di fase acuta, come la proteina C reattiva (CRP), alla sovrapproduzione di VEGF e contribuiscono, inoltre, all’attivazione e al reclutamento delle cellule B. Di conseguenza, anticorpi monoclonali come siltuximab (anti-IL-6) o tocilizumab (anti-recettore dell’IL-6), bloccando direttamente o indirettamente l’IL-6, si sono dimostrati efficaci in molti pazienti con iMCD (Jitaru C et al, 2024). Tocilizumab è stato il primo agente a essere dimostrato efficace nell’iMCD (Nishimoto N et al, 2005), ma siltuximab è attualmente l’unica terapia approvata dalla FDA per questa forma sulla base di uno studio internazionale randomizzato (Pierson SK et al, 2023) ed è raccomandato dalla CDCN come trattamento di prima linea per l’iMCD.
L’efficacia di siltuximab, da solo o in combinazione, in pazienti con iMCD è stata confermata in diversi studi.
In uno studio retrospettivo monocentrico real-life, il gruppo del Peking Union Medical College Hospital ha recentemente riportato i risultati del trattamento con siltuximab in pazienti classificati con iMCD-TAFRO e iMCD-NOS (Li S et al, 2025) Gli endpoint dello studio includevano la percentuale di risposta complessiva alle settimane 3, 6, 9 e 12, gli eventi avversi durante il trattamento e l’andamento della malattia. Dei 43 pazienti con iMCD, con età mediana all’inizio del trattamento con siltuximab di 42 anni e un follow-up mediano di 4,6 mesi, 20 (46,5%) presentavano una forma grave di iMCD-TAFRO. La percentuale di risposta complessiva (inclusa la risposta sintomatica e biochimica) è risultata del 59% alla terza settimana con progressivo incremento fino a raggiungere il 91% (54% di risposte complete e 37% di parziali) alla 12° settimana. La migliore risposta terapeutica è stata osservata in pazienti che avevano ricevuto siltuximab come trattamento di prima linea (OR = 0,040; IC 95%: 0,004–0,390; p = 0,006). I marker infiammatori (come IL-6 e la proteina C-reattiva) e i sottotipi patologici non si sono dimostrati predittivi nella risposta al trattamento. Diciotto pazienti classificati come iMCD-TAFRO avevano ricevuto una terapia con siltuximab, combinata con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (BCD); la percentuale di risposte complessive è stata del 50% alla terza settimana con progressivo incremento fino a raggiungere il 100% alla 12°settimana. Per quanto riguarda gli eventi avversi, sono state osservate reazioni cutanee di lieve entità in tre pazienti e una polmonite grave in un paziente. Gli autori concludono sottolineando l’importanza dello studio nel rafforzare le evidenze esistenti sull’efficacia e la sicurezza del siltuximab nel trattamento dell’iMCD e nell’evidenziare la notevole efficacia della terapia combinata di siltuximab con il regime BCD nei pazienti con iMCD grave.
All’ultimo congresso della SIE (Societá Italiana di Ematologia), nel 2025, è stata riportata l’esperienza italiana con il siltuximab in 61pazienti (38 maschi e 23 femmine) con un’età media di 61 anni e una diagnosi confermata di iMCD (Broccoli A et al, 2025). In questo studio retrospettivo real-life, siltuximab era stato utilizzato sia come trattamento di prima linea (31 pazienti) sia come terapia di linea successiva.
I sintomi sistemici più frequentemente riportati sono stati l’astenia (65,5%), malessere generale (53,5%), febbre (32,8%), edema generalizzato (30%), perdita di peso (27,9%) e anoressia (24,6%). Un versamento pleurico o un’ascite era presente nel 25% dei casi e una malattia polmonare interstiziale nel 5%. Una risposta al trattamento è stata osservata nel 64% dei 55 pazienti valutabili per la risposta. Il trattamento è stato interrotto nel 31,1% dei pazienti dopo una durata mediana di 9 mesi, soprattutto per progressione di malattia; nei restanti, il trattamento è continuato per una durata mediana di 30,6 mesi. Il follow-up mediano è stato di 44,8 mesi, con una sopravvivenza libera da progressione dell’80,2% e una sopravvivenza globale dell’85,9%. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, un paziente ha presentato una grave neutropenia e un paziente un aumento degli enzimi pancreatici di grado 2, entrambi considerati correlati al farmaco. Due pazienti sono deceduti per embolia polmonare massiva non correlata al farmaco. Due pazienti hanno sviluppato neoplasie secondarie: un carcinoma spinocellulare (insorto dopo una precedente radioterapia) e un fibrosarcoma. Nove pazienti hanno ricevuto un ulteriore trattamento dopo siltuximab. Gli autori concludono che siltuximab si conferma il trattamento di prima linea di scelta nell’iMCD, con tassi di sopravvivenza a lungo termine favorevoli ed eccellente controllo della malattia nel tempo.
All’ultimo meeting dell’ASH (American Society of Hematology), nel 2025, sono stati presentati i risultati relativi al trattamento di due coorti di pazienti, una pediatrica e una adulta, con diagnosi di iMCD, arruolati nel registro ACCELERATE, il più ampio database internazionale di iMCD confermata (Austin B et al, 2025). La severità di malattia è stata valutata mediante un punteggio basato su proteina C reattiva (PCR), emoglobina e albumina (CHA modificato). I regimi terapeutici sono stati raggruppati in sei categorie: siltuximab ± corticosteroidi, tocilizumab ± corticosteroidi, immunomodulatori ± corticosteroidi, combinazione di anti-IL-6 e immunomodulatori ± corticosteroidi, chemioterapia ± altri trattamenti, e corticosteroidi. Gli immunomodulatori includevano sirolimus, rituximab, ruxolitinib, anakinra, lenalidomide, eculizumab, plasmaferesi e altri agenti. Sono stati valutati 30 bambini e 96 adulti con un’età mediana all’esordio dei sintomi, rispettivamente di 15 e 40 anni. Il sottotipo severo TAFRO è risultato essere prevalente nei pazienti pediatrici (77% vs 55%, p<0,001) che presentavano anche un’anemia più severa (Hb 9,3 vs 10,2 g/dL, p<0,05) e indici infiammatori più elevati (PCR 138,3 vs 89,1 mg/L, p<0,05). Il regime più frequentemente utilizzato è stato siltuximab ± corticosteroidi in entrambi le coorti, precisamente nel 47% dei bambini e nel 57% di adulti. La risposta clinica al siltuximab ± corticosteroidi è risultata elevata nei bambini (86%) e sovrapponibile a quella degli adulti (73%). Le risposte durature con siltuximab sono state riscontrate nel 64% dei bambini (7/11) e nel 49% degli adulti (21/43; p=0,50). Le percentuali di risposta clinica non sono risultate significativamente differenti tra bambini e adulti anche con gli altri regimi terapeutici utilizzati. Per quanto riguarda la tossicità, gli eventi avversi osservati nei bambini erano principalmente correlati ai corticosteroidi (iperglicemia, ipertensione), mentre negli adulti prevalevano rash cutanei e nausea. Con siltuximab, i bambini hanno riportato soprattutto iperbilirubinemia, acufeni e affaticabilità; gli adulti rash e affaticamento. Sono stati registrati 2 decessi pediatrici e 8 in età adulta. Gli autori concludono che questa analisi, la più ampia disponibile sui bambini con iMCD, conferma una presentazione più severa in età pediatrica ma anche un’elevata efficacia di siltuximab nel fenotipo TAFRO, rispetto a quanto osservato negli adulti.
Sempre in occasione dell’ultimo meeting dell’ASH, nel 2025, sono stati presentati i risultati preliminari di uno studio con un nuovo anticorpo antagonista del recettore dell’IL-6 (IL-6R), VDJ-001, caratterizzato da elevata affinità e potente attività biologica, impiegato in uno studio multicentrico di fase II, con l’obiettivo di valutarne l’efficacia e la sicurezza (Zhang L et al, 2025). Un totale di 25 pazienti con iMCD attiva (età mediana di 42 anni; 16% di pazienti di nuova diagnosi) sono stati trattati con dosi escalation e modalità di somministrazione diverse. Un primo gruppo di 9 pazienti ha ricevuto VDJ-001 ogni due settimane in tre diversi dosaggi (4, 6 e 8 mg/kg; n=3 per gruppo) per 22 cicli; successivamente, tutti i pazienti ha ricevuto una dose di 4 mg/kg ogni 2 settimane fino al ciclo 52 e, quindi, ogni tre settimane. Un secondo gruppo di 16 pazienti ha ricevuto VDJ-001 ogni tre settimane alle dosi di 4 o 6 mg/kg (n=8 per gruppo) per 16 cicli. Le risposte terapeutiche sono state definite secondo i criteri del CDCN 2018, mentre la sicurezza è stata valutata secondo i criteri del CTCAE v5.0. Nel primo gruppo, la percentuale di risposta globale ha mostrato un incremento tempo-dipendente, raggiungendo l’88,9% tra le settimane 32 e 104, con risposte sintomatologiche e biochimiche rapide, mentre la risposta linfonodale è stata più tardiva. Non sono state osservate risposte dose-dipendenti evidenti né per i parametri complessivi né per i 3 parametri individuali in tutte e 9 i pazienti. L’analisi farmacocinetica e farmacodinamica ha evidenziato una relazione non lineare tra l’esposizione al farmaco e i biomarcatori di malattia, senza una chiara dipendenza dalla dose utilizzata. Nel secondo gruppo, nonostante un follow-up più breve, sono state osservate risposte cliniche e biochimiche in tutti i pazienti, con un tasso di risposta globale del 68,75%. Solo la dose di 6 mg/kg ha raggiunto in modo consistente la concentrazione minima efficace costante nel tempo. VDJ-001 si è dimostrato sicuro e ben tollerato a tutti i dosaggi. La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1–2; sei pazienti hanno presentato reazioni avverse di grado 3, non dose-dipendenti, tutte risolte o migliorate prima del 9° ciclo e senza necessità di sospensione del trattamento. Gli autori concludono che l’efficacia dimostrata dal VDJ-001 nei pazienti con iMCD, associata ad un profilo di sicurezza favorevole, ne suggerisce il potenziale come nuova opzione terapeutica mirata.
L’eziopatogenesi della iMCD rimane in gran parte sconosciuta, così come non sono ancora ben definiti i tipi cellulari coinvolti e le vie di segnalazione immunitaria disregolate, che sottendono la patologia. Le conoscenze molecolari e genomiche stanno ora ridefinendo la complessa patobiologia dell’iMCD, con la messa in evidenza di una complessa rete di citochine, potenziali fattori paraneoplastici e aberrazioni immunologiche che potrebbero essere alla base di fenotipi clinici distinti.
Partendo dall’osservazione che i linfociti T circolanti dei pazienti con iMCD presentano un’aumentata attivazione delle vie di segnale dell’interferone di tipo I (IFN-I) dipendente da STAT1, Forsyth et al hanno investigato le vie di segnale dell’IFN-I nelle cellule linfonodali (Forsyth K et al, 2025), presentando i loro risultati al meeting ASH 2025. È stato analizzato tessuto linfonodale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) proveniente da pazienti con iMCD (n=4) e da controlli (n=4). Le vie di segnale dell’IFN-I, in particolare IFN-α, risultavano significativamente sovraregolate nel tessuto linfonodale dei pazienti con iMCD nella maggior parte dei tipi cellulari. Inoltre, il GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) ha evidenziato un incremento concomitante del segnale delle vie IFN-I e mTOR in diversi tipi cellulari, tra cui i macrofagi M2 e le cellule T helper follicolari. L’analisi trascrittomica dei centri germinativi mediante tecnologia GeoMx ha evidenziato un aumento delle cellule T CD4+ e CD8+ naïve e una marcata sovraregolazione della via IFN-I nei centri germinativi dei linfonodi iMCD rispetto ai controlli. Inoltre, l’analisi di trascrittomica spaziale ad alta risoluzione con 10x Visium, combinata con RCTD (Robust Cell Type Decomposition), un metodo di deconvoluzione bayesiano che stima la proporzione di ciascun tipo cellulare presente nei punti di trascrittomica spaziale, ha confermato che l’IFN-α rappresenta una delle vie maggiormente sovraregolate specificamente nei centri germinativi, mentre non sono state osservate differenze significative nella zona del mantello e nello spazio interfollicolare. Nel complesso, i risultati di questo studio dimostrano che le vie del segnale di IFN-I sono marcatamente aumentata nei linfonodi dei pazienti con iMCD, in particolare nei centri germinativi e coinvolgono diversi tipi cellulari. Gli autori concludono che l’elevata attivazione sistemica e linfonodale dell’IFN-I supporta il potenziale terapeutico di farmaci che bloccano l’IFN-α nei pazienti refrattari alle terapie standard, come ad esempio anifrolumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega alla sottounità 1 del recettore dell’interferone di tipo I, bloccando l’attività di tutti gli interferoni di tipo I.
Negli ultimi anni, studi sulla malattia di Castleman unicentrica (UCD) hanno evidenziato la presenza di mutazioni somatiche, inclusa una mutazione ricorrente in PDGFRB, suggerendo che mutazioni simili possano contribuire alla patogenesi della iMCD.
Sempre in occasione dell’ultimo ASH meeting del 2025, sono stati riportati i risultati di uno studio sulla presenza e rilevanza funzionale di varianti somatiche nel tessuto linfonodale di 62 pazienti con iMCD, attraverso il sequenziamento dell’intero esoma (Gonzalez M et al, 2025). Come controllo germinale di riferimento per l’identificazione di varianti somatiche sono state prese in considerazione cellule mononucleate del sangue periferico. Sono stati applicati criteri rigorosi per identificare varianti somatiche rare e predittive come dannose, basandosi su profondità di sequenziamento, frazione allelica e predizioni di danno funzionale. L’analisi ha identificato 6.914 varianti somatiche in 4.680 geni. I geni più frequentemente alterati sono risultati quelli coinvolti nella segnalazione del calcio (RYR1, RYR3, ITPR3, PIEZO1), nella via PI3K–AKT–mTOR e nella migrazione, homing e reclutamento delle cellule immunitarie (C3, RHBDF1, ADCY5, PLXNB1). Quattro dei cinque geni maggiormente mutati regolano i livelli intracellulari di calcio, un aspetto rilevante considerando il ruolo delle cellule T attivate nella patogenesi dell’iMCD. Circa un terzo dei pazienti presentava una variante rara e predittiva come dannosa in questi geni chiave. Tra questi, ITPR3 è stato scelto per la validazione funzionale, data la sua espressione nei linfociti, incluse cellule T e macrofagi, entrambi implicati nella malattia. Gli autori concludono che i risultati suggeriscono che alterazioni somatiche nei canali del calcio intracellulare possano contribuire all’iperattivazione delle cellule immunitarie nei linfonodi dei pazienti con iMCD, influenzandone la proliferazione, la differenziazione e la secrezione di citochine. La validazione funzionale dei geni candidati potrebbe fornire nuove informazioni sui meccanismi patogenetici della malattia e aprire la strada a strategie terapeutiche mirate.
L’intelligenza artificiale (IA) sta diventando uno strumento complementare alla pratica clinica. Di fatto, l’IA in medicina comprende l’applicazione di algoritmi computazionali avanzati, in particolare machine learning e deep learning, all’analisi di dati clinici, biologici e di imaging, con l’obiettivo di supportare il processo decisionale medico migliorando diagnosi, prognosi, stratificazione del rischio e personalizzazione delle terapie.
La diagnosi della malattia di Castleman, pur basandosi sulla valutazione istopatologica di biopsie linfonodali con cinque caratteristiche classificate su una scala ordinale da 0 a 3, rimane in parte soggettiva e soggetta a variabilità tra i patologi. Al 67° Meeting dell’ASH sono stati riportati i risultati di uno studio che ha valutato se tecniche di patologia computazionale basate sull’IA, in particolare il multiple instance learning con meccanismo di attenzione (attention-based multiple instance learning, ABMIL), possano automatizzare la valutazione della malattia di Castleman in modo affidabile e con un’accuratezza paragonabile a quella di ematopatologi esperti (Morrison M et al 2025). Per questo, è stato sviluppato un modello ABMIL per predire i punteggi istologici a partire da immagini digitali di vetrini istologici completi (whole-slide images, WSI) di tessuto linfonodale colorato con ematossilina-eosina (H&E), utilizzando rappresentazioni numeriche delle caratteristiche dell’immagine (embedding) estratte tramite un modello di base pre-addestrato (Virchow2). Il modello ha generato predizioni per le cinque caratteristiche istologiche canoniche e per il follicular twinning, un reperto morfologico ricorrente di interesse biologico, che è stato incluso come parametro biologicamente rilevante non standard. Il dataset comprendeva 154 WSI, glossate per ogni caratteristica da otto ematopatologi. L’addestramento è avvenuto esclusivamente su etichette a livello di vetrino. Il dataset era costituito da 154 WSI con istologia di CD o CD-simile, annotate da un gruppo di otto ematopatologi per ciascuna caratteristica. Le prestazioni del modello, valutate mediante l’alfa di Krippendorff (una misura statistica sviluppata per quantificare la concordanza tra diversi osservatori, codificatori, valutatori o strumenti di misurazione) hanno mostrato una concordanza moderata con il consenso degli esperti (α = 0,59), comparabile e in alcuni casi superiore all’accordo inter-osservatore tra patologi (α medio = 0,51, deviazione standard = 0,22). Un’analisi leave-one-out dei valutatori ha confermato una significativa variabilità inter-osservatore. L’analisi dei meccanismi di attenzione del modello, focalizzata su piccole porzioni del preparato istologico, ha evidenziato che il modello si concentra su regioni istologicamente rilevanti ignorando quelle non informative, a supporto dell’interpretabilità biologica del modello. Gli autori concludono che i risultati di questo studio dimostrano la fattibilità dell’impiego di modelli ABMIL come supporto diagnostico nella malattia di Castleman, in particolare in contesti caratterizzati da elevata variabilità interpretativa.
In occasione del precedente ASH meeting del 2024 erano stati riportati i risultati di uno studio che aveva esplorato l’utilizzo di un algoritmo basato sull’IA per migliorare l’identificazione dei pazienti con iMCD (Guerra Soares Brandao AA et al, 2024). L’obiettivo era quello di individuare, in base ai sintomi e alle caratteristiche cliniche di esordio, i casi sospetti che potrebbero essere stati trascurati durante la normale valutazione clinica in un ospedale altamente specializzato in Brasile. Per sviluppare l’algoritmo, i ricercatori hanno utilizzato un ampio database ottenuto su 594.953 cartelle cliniche, traducendo i sintomi presenti nei criteri diagnostici del CDCN in termini medici riconoscibili dai sistemi informatici, integrando codici ICD-10, i risultati di laboratorio e le parole chiave presenti nei testi delle cartelle cliniche. Per identificare sintomi e contestualizzare correttamente le informazioni, sono stati utilizzati modelli di elaborazione del linguaggio naturale (come SPACY e un modello BERTH ulteriormente addestrato). Venivano esclusi 4 pazienti già diagnosticati con iMCD e selezionati i pazienti con linfoadenopatia, a ciascuno dei quali l’algoritmo assegnava uno score. I casi con punteggi più elevati venivano esaminati da specialisti della malattia. L’algoritmo identificava caratteristiche cliniche e/o di laboratorio suggestive di iMCD in 102 pazienti, di cui 12 presentavano caratteristiche sovrapponibili all’iMCD e altri 3 richiedevano ulteriori approfondimenti diagnostici. Gli autori concludevano che, sulla base dei risultati del loro studio, in cui era stato utilizzato un algoritmo basato sull’IA, strumenti simili potrebbero in futuro agevolare lo screening e supportare la diagnosi di iMCD, soprattutto in contesti clinici complessi.
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