Una migliore classificazione molecolare ottimizza la valutazione del rischio in pazienti adulti con leucemia acuta Ph-negativa

 

Nonostante i recenti progressi nelle opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B (LAL-B), il trattamento degli adulti rimane complesso a causa di un’alta incidenza di fattori prognostici sfavorevoli e scarsa tolleranza a schemi chemioterapici intensivi.

L’incorporazione della malattia residua minima (MRD) nella stratificazione del rischio, l’uso di regimi di ispirazione pediatrica per i giovani adulti e l’avvento di terapie mirate, tra cui anticorpi monoclonali e le CAR-T, hanno ridefinito il paradigma terapeutico della LAL-B.

I progressi nella caratterizzazione genomica hanno portato ad una migliore classificazione delle LAL-B e, in considerazione del loro impatto prognostico, le LAL B Ph-like e ipodiploidi sono state aggiunte come entità provvisorie nella più recente classificazione WHO.

Sono stati recentemente pubblicati i risultati dello studio internazionale UKALLXII/ECOG-ACRIN E2993 (#NCT00002514) condotto congiuntamente dall’MRC nel Regno Unito e dall’ECOG negli Stati Uniti, e che ha arruolato, tra il 1993 e il 2006, 1229 pazienti adolescenti/adulti (dai 14 ai 65 anni) con LAL-B Ph- (Paietta E et al, 2021). Tutti i pazienti hanno ricevuto la stessa terapia di induzione, seguita da profilassi del sistema nervoso centrale. I pazienti con un donatore familiare compatibile (o un donatore compatibile non familiare) hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche; tutti gli altri sono stati randomizzati a ricevere o un trapianto autologo o una terapia standard di consolidamento/mantenimento.

Dei 1229 pazienti arruolati, il 41% dei casi che avevano uno studio citogenetico di base presentava anomalie genetiche ricorrenti: t(v;11q23) (riarrangiamento di KMT2A/MLL), t(12;21)(p13;q22) (ETV6-RUNX1), t(1;19)(q23;p13.3) (TCF3-PBX1), t(5;14)(q31;q32)(IGH-IL3), o aneuploidia. Pertanto, la maggior parte dei pazienti nel trial rientrava nella categoria non diversamente specificata (NOS).

Sebbene il 93% dei pazienti arruolati nello studio abbia raggiunto la remissione ematologica, il 41% ha avuto una recidiva a una mediana di 13 mesi (range: da 28 giorni a 12 anni). La sopravvivenza globale (OS) a cinque anni è stata del 42% (intervallo di confidenza 95%: 39 – 44). Confrontando i pazienti che avevano un donatore compatibile (per cui era previsto il trapianto allogenico) con i pazienti che non lo avevano, l’OS a 5 anni è stata del 52% vs 45%, rispettivamente (p=0,05). Inoltre, anche il rischio di recidiva a 5 anni è risultato significativamente inferiore nei pazienti con un donatore: 30% vs 55% (p<0,0001). Nei 326 pazienti che non presentavano un donatore compatibile e che sono stati randomizzati tra consolidamento/mantenimento standard e trapianto autologo, l’OS a 5 anni è stata del 47% vs 35% (p=0,03), rispettivamente.

Alla luce dei progressi nella caratterizzazione molecolare delle LAL sono state eseguite analisi genomiche aggiuntive nei pazienti arruolati nel trial ECOG-ACRIN E2993 (n=264, 64,5% dei pazienti nell’E2993) tra cui: sequenziamento del trascrittoma, valutazione del profilo di espressione genica e tecniche di PCR, consentendo una ulteriore sottotipizzazione genomica rispetto a quella effettuata per protocollo. Tra i pazienti con dati sull’outcome (n=217), il 29,5% è stato considerato a rischio molecolare standard (DUX4-riarrangiato [9,2%], ETV6-RUNX1/-simile [2,3%], TCF3-PBX1 [6,9%], PAX5 P80R [4,1%], iperdiploide [6,9%]), caratterizzato da un’outcome favorevole con una OS a 5 anni variabile dal 65% all’80%; il 20,3% aveva un genotipo a rischio intermedio (PAX5alt [12,4%], ZNF384-R/-like [5,1%], MEF2D riarrangiato [2,8%]) caratterizzati da una OS a 5 anni compresa tra il 33% e il 45%; il 50,2% presentava invece una LAL con genotipo ad alto rischio (Ph-like [21,2%], KMT2A-AFF1 [12%], ipodiploide-low/quasi aploide [14,3%], riarrangiamenti di BCL2/MYC [2,8 %]) caratterizzati da un’OS a 5 anni variabile dallo 0% al 27%;. All’interno della coorte Ph-like, il 62,5% presentava un riarrangiamento di CRLF2. Nei casi con CRLF2-R, il rapporto tra i riarrangiamenti IGH-CRLF2 e P2RY8-CRLF2 era 3: 1, supportando l’evidenza di una prevalenza di IGH-CRLF2 nei pazienti adulti. I casi Ph-like che non presentavano riarrangiamenti di CRLF2 presentavano frequentemente riarrangiamenti e mutazioni nel pathway di JAK-STAT (n=8), alterazioni coinvolgenti geni ABL-class (n=3) e 1 caso con fusione ETV6-NTRK3.

Questa analisi genomica ha rivelato, globalmente, che un terzo dei pazienti del trial E2993 presentava un rischio molecolare favorevole. È importante sottolineare che il 40% dei pazienti dell’E2993 ritenuti ad alto rischio, per età e conta dei globuli bianchi, presentava in realtà alterazioni genetiche associate ai gruppi a rischio standard o intermedio, presentando un outcome significativamente migliore rispetto ai pazienti considerati ad alto rischio per caratteristiche cliniche e molecolari, evidenziando l’importanza di combinare l’analisi genomica con i tradizionali fattori prognostici per la stratificazione del rischio.

In aggiunta, gli autori hanno identificato caratteristiche immunofenotipiche distinte nei nuovi sottogruppi genotipici di LAL: DUX4-rearrangiato si associava frequentemente a sovraespressione di CD13, CD34 e CD38 e frequente espressione del CD2; nei PAX5 P80R-positivi vi era frequente espressione del CD2, del CD10 e del CD33 e assenza del CD65 e CD15; il sottotipo ZNF384-R/-like presentava spesso CD24+ e CD20+ con doppia espressione del CD13-CD33 e frequente assenza del CD10, CD65 e CD15 e presenza del CD25 in 1/3 dei casi; infine, nei casi Ph-like, al contrario di quanto si riscontra nei pazienti Ph+, vi era frequentemente negatività  per il CD13, CD33 e CD25.

 

Fonte:

Paietta E, Roberts KG, Wang V, et al. Molecular classification improves risk assessment in adult BCR-ABL1-negative B-ALL. Blood. 2021;138:948-58.