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Un nuovo modello prognostico integrato mutazionale-citogenetico per la leucemia linfatica cronica

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Davide Rossi, M.D., Ph.D –

La leucemia linfatica cronica è la leucemia più frequente nella popolazione adulta del mondo occidentale. Il decorso clinico della leucemia linfatica cronica varia da una condizione indolente, con una aspettativa di vita quasi normale, a forme progressive e rapidamente fatali. Tra la fine degli anni ’90 e i primi anni 2000, l’individuazione di alterazioni cromosomiche ricorrenti nella leucemia linfatica cronica è stata di fondamentale importanza al fine di comprendere la biologia e i meccanismi che regolano il fenotipo clinico della malattia, ed ha permesso di costruire un primo modello gerarchico delle lesioni citogenetiche. Tale modello correla con la prognosi ed è comunemente applicato nella pratica clinica. Tuttavia, le lesioni citogenetiche non spiegano completamente la patogenesi molecolare e l’eterogeneità clinica della leucemia linfatica cronica, come dimostrato dal contributo delle mutazioni del gene TP53, oltre che dalla delezione del locus corrispondente, nella identificazione di casi di leucemia linfatica cronica a fenotipo clinicamente aggressivo.

Il sequenziamento del genoma umano ha segnato un progresso importante per la genetica del cancro che è così evoluta da un approccio “gene candidato” verso una visione globale di genomi e trascrittomi. Questo cambiamento, reso possibile da metodologie sperimentali e analitiche sempre più efficienti, ha portato ad una esplosione di informazioni di tipo molecolare sulle malattie tumorali, permettendo di creare strategie di gestione su misura per il paziente. Avvalendosi delle metodiche di sequenziamento del genoma per lo studio della leucemia linfatica cronica, il nostro ed altri gruppi di ricerca sono riusciti ad identificare nuove mutazioni ricorrenti nei geni NOTCH1, SF3B1, BIRC3, e MYD88. Oltre a contribuire alla trasformazione leucemica, le mutazioni riscontrate in questi geni potrebbero anche rappresentare interessanti biomarcatori per la stratificazione prognostica dei pazienti.

In altri modelli di leucemia, come le leucemie acute, le mutazioni somatiche spesso si raggruppano all’interno di sottogruppi citogenetici specifici e, per questo motivo, si rivelano utili per il raffinamento della stratificazione dei pazienti. Svelare la distribuzione delle mutazioni di NOTCH1, SF3B1, BIRC3, e MYD88 tra i sottogruppi citogenetici della leucemia linfatica cronica potrebbe dunque facilitare l’integrazione di queste nuove lesioni molecolari all’interno dell’algoritmo prognostico correntemente utilizzato che si basa solo sulle anomalie citogenetiche.

Grazie al sostegno della Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro nell’ambito del “Programma Speciale di Oncologia Molecolare Clinica 5 per mille“, un network costituito dall’Ematologia della Università “Sapienza”, dalla Columbia University e dal nostro gruppo ha caratterizzato in maniera comprensiva dal punto di vista citogenetico e molecolare una coorte di oltre 1200 casi di leucemia linfatica cronica. Applicando in maniera stringente una serie di algoritmi statistici, siamo stati in grado di definire l’ordine di rilevanza delle lesioni genetiche nell’influenzare la prognosi dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Questo approccio ha permesso di implementare l’algoritmo prognostico basato sulle sole lesioni citogenetiche attualmente in uso nella pratica clinica e di sviluppare un nuovo e maggiormente predittivo modello prognostico integrato mutazionale e citogenetico.

Il nuovo modello prognostico integrato mutazionale e citogenetico identifica 4 sottogruppi molecolari di leucemia linfatica cronica, ciascuno caratterizzato da una distinta probabilità di progressione e rischio di morte. Uno dei più importanti risultati di questa ricerca è stata la possibilità di identificare, per la prima volta, un sottogruppo di casi di leucemia linfatica cronica caratterizzato dal punto di vista genetico dalla sola presenza della delezione 13q14 in assenza di altre anomalie molecolari, e dal punto di vista clinico da un decorso estremamente indolente. Questo sottogruppo, che globalmente include circa il 25% di tutti i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, presenta una probabilità di progressione e di richiesta di trattamento molto bassa che è globalmente simile a quella documentata in condizioni pre-maligne. Questo decorso indolente della malattia si traduce in una aspettativa di vita simile a quella osservata nella popolazione generale non affetta dalla malattia.

I risultati di questo studio forniscono un nuovo strumento per una più precisa informazione sulla prognosi dei pazienti e consentiranno di disegnare algoritmi di gestione personalizzata. L’interesse generato da questi dati è documentato dal fatto che essi sono stati selezionati per presentazione orale nell’ambito del Congresso dell’ASH (American Society of Hematology) nel dicembre 2012 ad Atlanta, e inoltre sono stati pubblicati su Blood (Rossi D et al. Blood, 2012 Dec 14, Epub ahead of print), la principale rivista della comunità ematologica mondiale.

 

PubMed link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23243274.

 

 

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