Un nuovo modello di regolazione del livello della trombopoietina?

La trombopoietina (TPO) è il principale regolatore della megacariopoiesi e della produzione finale di piastrine. Il modello omeostatico correntemente accettato (Kuter DJ et al, 1995) prevede una produzione costante di TPO da parte del fegato e che il livello della TPO circolante in forma libera (attiva) dipenda dalla quantità variabilmente legata ai recettori Mpl presenti sulla membrana dei megacariociti e delle piastrine.

Il modello spiega almeno due situazioni cliniche: nell’anemia aplastica, ove vi è riduzione di megacariociti e piastrine, il livello di TPO attiva aumenta stimolando la megacariopoiesi; nelle piastrinopenie immuni (ITP), ove la massa megacariocitaria è aumentata e la rimozione delle piastrine dal circolo è accelerata, gran parte della TPO si trova in forma inattiva (legata) e conseguentemente il livello di TPO libera è normale o ridotto, nonostante la piastrinopenia. Sulla base di questo modello si è trovata una giustificazione all’uso dei trombopoietino-mimetici nella ITP.

Il modello proposto da Grozovsky identifica un nuovo meccanismo regolatorio per la produzione di trombopoietina, che chiama in causa il recettore di Ashwell-Morell (AMR, recettore presente sulla membrana degli epatociti, deputato alla rimozione delle proteine “invecchiate”, cioè delle asialoglicoproteine) e la via di signaling JAK2-STAT3.

Il legame delle piastrine desialilate all’AMR induce l’espressione epatica della TPO aumentandone la produzione da parte del fegato, così da regolare la produzione piastrinica. Il controllo dell’espressione della TPO avviene attraverso la Janus kinase 2 (JAK2) e i trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione 3 (STAT3).

In sintesi, il nuovo modello, che potrebbe coesistere con il precedente, anche se sono necessari ulteriori studi per una comprensione più integrata delle reciproche interazioni (ad esempio il nuovo modello non spiega l’aumento della TPO che si osserva nell’anemia aplastica), prevede che la sopravvivenza piastrinica in circolo sia determinata dalla perdita dell’acido sialico e che le piastrine desialilate (vecchie) regolino la produzione di TPO attraverso la via JAK2-STAT3. Non si può escludere che in alcune forme di ITP gli autoanticorpi stessi (Li J et al, 2015) o l’effetto citotossico mediato dai T-linfociti autoreattivi (Qiu J et al, 2014) causino una desialilazione delle proteine della membrana piastrinica.

Fonte:

Grozovsky R, Begonja AJ, Liu K, Visner G, Hartwig JH, Falet H, Hoffmeister KM. The Ashwell-Morell receptor regulates hepatic thrombopoietin production via JAK2-STAT3 signaling. Nat Med. 2015;21:47-54.

BIBLIOGRAFIA

• Kuter DJ, Rosenberg RD. The reciprocal relationship of thrombopoietin (c-Mpl ligand) to changes in the platelet mass during busulfan-induced thrombocytopenia in the rabbit. Blood. 1995;85:2720-30.
• Li J, van der Wal DE, Zhu G, Xu M, Yougbare I, Ma L, Vadasz B, Carrim N, Grozovsky R, Ruan M, Zhu L, Zeng Q, Tao L, Zhai ZM, Peng J, Hou M, Leytin V, Freedman J, Hoffmeister KM, Ni H. Desialylation is a mechanism of Fc-independent platelet clearance and a therapeutic target in immune thrombocytopenia. Nat Commun. 2015;6:7737.
• Qiu J, Shao L, Zhou H, Wang X, Peng J, Hou M. Platelet Desialylation Is Closely Associated with Cytotoxic T Lymphocyte-Mediated Platelet Destruction in Immune Thrombocytopenia. Blood 2014; 124:463.