Un modello di sopravvivenza dinamico a 3 fattori per la leucemia acuta mieloide, che tiene conto della risposta alla chemioterapia di induzione

La classificazione ELN, inizialmente proposta nel 2010, rivista nel 2017, e recentemente aggiornata nel corso dell’ultimo congresso EHA 2022 (Figura I-IV), è quella maggiormente usata per la definizione del rischio nella leucemia mieloide acuta (LAM). In essa vengono considerate le caratteristiche citogenetiche e bio-molecolari all’esordio ed è fondamentale nell’avvio del paziente a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (SCT).

Figura I: Evoluzione della classificazione ELN della LAM.

Figura II: Classificazione ELN 2017.

Figura III: Update della classificazione ELN 2017.

Figura IV: Update della classificazione ELN 2017.

Nello studio di Tefferi e coll. pubblicato su American Journal of Hematology (Tefferi A et al, 2022) viene sottolineato come altri fattori, in particolare la risposta alla chemioterapia di induzione. non considerati nella classificazione ELN, possano attenuare la rilevanza delle variabili di rischio pre-trattamento.

Sono stati analizzati i dati di 759 pazienti con LAM trattati con regimi intensivi, con esclusione della leucemia acuta promielocitica: età media 60 anni; LAM de novo 66%, secondarie 25% e treatment-related 9%. Secondo la classificazione ELN, l’8% dei pazienti aveva rischio favorevole, 61% intermedio e 31% avverso. La remissione completa (CR) e la CR con incompleto recupero ematologico (CRi)  è stata raggiunta in 608 (80%) pazienti. Dopo un follow-up mediano di 22 mesi sono stati registrati 503 decessi e 272 recidive; 257 pazienti hanno ricevuto SCT.

L’analisi multivariata ha identificato il mancato raggiungimento di CR/Cri (HR 3,8; 95% CI 3,1-4,8), un cariotipo avverso (HR 2,2; 95% CI 1,8-2,8) ed età >55 anni (HR 2,1; 95% CI 1,6-2,7) come principali fattori predittivi di sopravvivenza. E’ stato così proposto uno score per la stratificazione del rischio a quattro livelli: basso (0 punti; N=183), intermedio-1 (1 punto; N=331), intermedio-2 (2 punti; N=117) e alto (≥3 punti; N=128), con sopravvivenza a 5 anni 68% (mediana non raggiunta), 37% (mediana 34 mesi), 20% (13 mesi) e 5% (5 mesi), rispettivamente (p<0,001) (Figura V).

Figura V: Overall survival dei 759 pazienti con nuova diagnosi di LAM trattati in maniera intensiva alla Mayo Clinic, stratificati secondo i 3 fattori di rischio individuati nello studio.

La mutazione FLT3-ITD era associata a una sopravvivenza inferiore nello score intermedio-1 (p=0,004); la mutazione di TP53 nella malattia a rischio intermedio-2 (p=0,06) e alto (p=0,02) (Figura VI); quest’ultima è stata rinvenuta in stretta associazione con cariotipo complesso/monosomico, mentre i risultati relativi ai pazienti con mutazione FLT3-ITD non sono stati influenzati dal trattamento con midostaurina.

Figura VI: Overall survival di 759 pazienti con nuova diagnosi di LAM trattati in maniera intensiva sottostratificati secondo le mutazioni di FLT3 e TP53.

L’SCT ha avuto un impatto favorevole sulla sopravvivenza, più evidente nelle malattie a rischio intermedio-1 (p<0,001), intermedio-2 (p=0,03) e alto (p=0,01) (Figura VII).

Figura VII: Overall survival di 759 pazienti con nuova diagnosi di LAM trattati in maniera intensiva stratificati per trapianto allogenico: il vantaggio è più evidente nei pazienti con rischio intermedio-alto.

Gli autori concludono che il modello dinamico di sopravvivenza a 3 fattori proposto in questo studio offre un nuovo strumento prognostico, suscettibile peraltro di ulteriore miglioramento con ulteriori dati molecolari; da rilevare che lo score è stato convalidato in una coorte esterna di 1.032 pazienti con leucemia mieloide acuta trattati in modo intensivo presso l’MD Anderson Cancer Center (Figura VIII).

Figura VIII: Overall survival di  1032 pazienti con nuova diagnosi di LAM trattati in maniera intensiva all’MD Anderson, stratificati secondo i 3 fattori di rischio individuati nello studio (coorte di validazione).

Bibliografia

• Tefferi A, Gangat N, Al-Kali A et al. A dynamic 3-factor survival model for acute myeloid leukemia that accounts for response to induction chemotherapy. Am J Hematol. 2022 Jun 15. doi: 10.1002/ajh.26630. Online ahead of print.