Trattamento con blinatumomab nella leucemia acuta linfoblastica dell’infante con riarrangiamento del gene KMT2A

La leucemia acuta linfoblastica (LAL) dell’infante (età ≤365 giorni) è una emopatia rara ed altamente aggressiva, che sottende nel 75-80% dei casi una fusione di KMT2A (11q23.3, LAL KMT2A-r) con un gene partner, il più frequente dei quali è AFF1 (t(4;11)), presente nel 45-50% dei casi. Gli infanti con LAL KMT2A-r presentano una prognosi drasticamente più sfavorevole rispetto a chi non presenta questa traslocazione, che non è migliorata nel corso degli ultimi 25 anni, a fronte di regimi terapeutici dedicati quali l’Interfant-99 e l’Interfant-06. Quest’ultimo prevedeva una stratificazione dei pazienti sulla base di fattori prognostici (età maggiore o inferiore a 6 mesi, conta leucocitaria all’esordio, risposta alla pre-fase steroidea, e la malattia minima residua, MRD, quantificata sulla base del riarrangiamento genomico di KMT2A e dei geni delle immunoglobuline/T-cell receptor) per l’allocazione al trapianto allogenico.

Nel lavoro recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, van der Sluis IM e colleghi riportano i risultati dello studio successivo. A partire dal backbone dell’Interfant-06, i gruppi cooperatori europei e australiano hanno condotto un trial clinico di fase 2 (EudraCT 2016-004674-17) che prevedeva l’aggiunta di un ciclo con l’anticorpo monoclonale bispecifico anti-CD19/anti-CD3 blinatumomab, in infusione continua per 28 giorni alla dose di 15 μg/m²/die, dopo la fase di induzione con chemioterapia. La comparsa di tossicità clinicamente rilevante rappresentava il primary endpoint, contestualmente al tasso di MRD negatività e la sopravvivenza a lungo termine.

Il trial ha arruolato 30 infanti tra il 2018 ed il 2021. Tutti i pazienti arruolati presentavano un riarrangiamento di KMT2A (50% con t(4;11)), il 63% aveva un’età <6 mesi e il 40% presentava una conta leucocitaria >300.000/mmc all’esordio di malattia. Erano esclusi dal trial pazienti con >25% blasti nel midollo osseo al termine dell’induzione. Tutti i pazienti hanno effettuato l’intero ciclo di blinatumomab. Si sono registrati 78 eventi avversi, di cui 10 ritenuti clinicamente rilevanti, tra cui episodi di febbre di grado 1 (4 pazienti) e infezioni di grado 3-4 (4 pazienti). Otto pazienti hanno raggiunto la MRD negatività (MRD^–) dopo l’induzione. Dei restanti 22 pazienti, 9 erano MRD^– al termine dell’infusione di blinatumomab e globalmente il 93% (n=28) era o MRD^– (n=16) o con MRD <5×10^-4 (n=12). Al termine del consolidamento MARMA, il 100% dei pazienti arruolati è risultato MRD^–. Dei 9 pazienti con indicazione al trapianto allogenico secondo i criteri dell’Interfant-06, 8 hanno effettuato la procedura (1 paziente MRD⁺ è deceduto prima del trapianto). Sono state registrate 4 recidive, tutte con localizzazione isolata o combinata al sistema nervoso centrale (SNC), nonostante il protocollo di trattamento prevedesse una profilassi SNC con 13 rachicentesi alternate di prednisone/methotrexate e citarabina, ed una recidiva molecolare, ad un follow-up mediano di 26,3 mesi. La disease-free survival (DFS) a 2 anni è dell’81,6% e la overall survival (OS) del 93,3%. La superiorità in termini di DFS ed OS è evidente anche in un confronto ad hoc selezionando i pazienti arruolati nell’Interfant–06 con gli stessi criteri di inclusione del presente studio (DFS e OS a 2 anni del 49,4% e 65,8%, rispettivamente).

Questo studio, sebbene condotto su una coorte relativamente piccola di pazienti e con un follow-up piuttosto breve – che tuttavia contempla la finestra temporale in cui si osserva il 90% delle recidive di questo sottogruppo di pazienti – è il primo che dimostra una netta superiorità nella sopravvivenza a breve termine. Un aspetto rilevante è la profilassi della meningosi leucemica, che dovrà essere ulteriormente perfezionata, come pure l’indicazione al trapianto allogenico nei pazienti ad alto rischio. Tuttavia, lo scenario aperto con l’introduzione di un solo ciclo di blinatumomab sottolinea l’importanza di questo approccio, ed è ipotizzabile che risultati migliori si potranno ottenere con cicli addizionali di questo farmaco.

Fonte:

van der Sluis IM, de Lorenzo P, Kotecha RS, et al. Blinatumomab Added to Chemotherapy in Infant Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2023;388:1572-81.