Trattamento a bassa intensità basato su venetoclax nella failure molecolare della LAM NPM1-mutata

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Il non raggiungimento della remissione molecolare o la recidiva molecolare nella leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1 (LAM-NPM1m), in assenza di trattamento, evolve inevitabilmente in recidiva ematologica.  Recentemente, da piccole serie di casi pubblicati, è emerso che venetoclax (VEN) in combinazione con citarabina a basso dosaggio o azacitidina può ridurre o eliminare la malattia residua misurabile (MRD) in questo subset di LAM (Winters AC et al, 2023; Gangat N et al, 2024).

Nello studio ora pubblicato su Blood Advance, gli autori descrivono i risultati ottenuti in una coorte multicentrica internazionale di 79 pazienti con LAM-NPM1m trattati per persistenza o recidiva molecolare di malattia con combinazioni basate su venetoclax (Chillon CJ et al, 2024). Le caratteristiche dei pazienti sono illustrate nella Tabella I: l’età mediana è 62 anni, 43 pazienti erano in recidiva molecolare, 27 in persistenza molecolare di malattia, 22 pazienti (28%) avevano una concomitante mutazione di FLT3.

 

Tabella I. Caratteristiche dei pazienti.

 

Il numero mediano di copie pretrattamento era di 378 con diminuzione progressiva dopo i diversi cicli di trattamento con VEN/HMA (Figura IA) e ottenimento di MRD negatività nel 71 % dei pazienti (Figura IB).

 

Figura IA: Progressiva riduzione di copie dopo trattamento con VEN/HMA.

 

Figura IB: Risultati in termini di risposta molecolare dopo trattamento con VEN/HMA.

 

Il tempo mediano alla comparsa della recidiva molecolare era di 11 mesi (range 1-98).

Una risposta molecolare complessiva (definita maggiore o uguale a riduzione di 1 log della MRD) è stata ottenuta in 66/79 pazienti (84%) e negatività alla MRD in 56 dei 79 rispondenti (71%). 18/79 pazienti (23%) hanno necessitato di ricovero ospedaliero, ma non sono stati segnalati decessi durante il trattamento. Un totale di 41 pazienti sono stati sottoposti a trapianto allogenico senza ulteriore terapia e 25/41, valutati mediante RT-qPCR, erano MRD negativi prima del trapianto. La sopravvivenza globale (OS) per l’intera coorte a 2 anni è stata del 67%, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata del 45%; la presenza della mutazione FLT3-ITD è stata associata a un tasso di risposta inferiore (64 vs.91%, p<0,01), peggiore OS (HR 2,50, IC 95% 1,06-5,86, p=0,036) ed EFS (HR 1,87, IC 95% 1,06-3,28, p=0,03), come mostrato nella Figura II.

 

Figura II: Sopravvivenza globale (A) e sopravvivenza libera da eventi (B) nell’intera popolazione ed in relazione alla presenza della mutazione di FLT3 (C & D).

 

Infine, nei pazienti rispondenti non è stata riscontrata alcuna differenza nella OS  (Figura III) e nella EFS (Figura IV) tra i pazienti che hanno effettuato o no trapianto allogenico (Figure III e IV).

 

Figura III: Sopravvivenza globale in base all’effettuazione di trapianto allogenico nei pazienti rispondenti.

 

Figura IV: EFS in base all’effettuazione di trapianto allogenico nei pazienti rispondenti.

 

18 pazienti su 35 non trapiantati sono diventati MRD negativi e hanno interrotto il trattamento dopo una mediana di 10 mesi, con una sopravvivenza libera da recidiva molecolare a 2 anni del 62% dalla fine del trattamento (Figura V).

 

Figura V: OS (B) e sopravvivenza libera da recidiva molecolare (C) di 18 pazienti non trapiantati MRD-negativi che hanno interrotto il trattamento dopo una mediana di 10 mesi.

 

Gli autori concludono che un trattamento basato su venetoclax è potenzialmente efficace per la recidiva molecolare  nella LAM-NPM1m, sia come bridge verso il trapianto che come terapia definitiva.

 

Fonte:

Chillon CJ, Othman J, Taussig D, et al. Venetoclax-based low intensity therapy in molecular failure of NPM1 mutated AML. Blood Adv.  2024:8: 343–352.

 

Bibliografia

 

  • Winters AC, Minhajuddin M, Stevens BM, et al. Multi-gene measurable residual disease assessed by digital polymerase chain reaction has clinical and biological utility in acute myeloid leukemia patients receiving venetoclax/azacitidine. 2023 Dec 14. Online ahead of print.
  • Gangat N, Karrar O, Iftikhar M, et al. Venetoclaxand hypomethylating agent combination therapy in newly diagnosed acute myeloid leukemia: Genotype signatures for response and survival among 301 consecutive patients. Am J Hematol. 2024;99:193-202.

 

A cura di:

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

Felicetto Ferrara
Felicetto Ferrara
Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli
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