Tossicità ed efficacia di CPX-351 in pazienti con LAM

F. Ferrara, P. Angelillo

Feldman EJ, Lancet JE, Kolitz JE. First-In-Man Study of CPX-351: A Liposomal Carrier Containing Cytarabine and Daunorubicin in a Fixed 5:1 Molar Ratio for the Treatment of Relapsed and Refractory Acute Myeloid Leukemia. J Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2011; 10;29:979-85

La ricerca di nuovi farmaci per la leucemia acuta mieloide (LAM) è particolarmente attiva, in quanto vi è assoluta necessità di migliorare gli attuali risultati terapeutici, specialmente nei pazienti ad alto rischio (caratteristiche sfavorevoli all’esordio, malattia recidiva o refrattaria).

 Recentemente Feldman e collaboratori (1) hanno riportato i risultati di uno studio di fase 1, in cui in pazienti con LAM recidiva o refrattaria è stata valutata la tossicità e l’efficacia di CPX-351, una formulazione liposomiale di ARA-C e daunorubicina, incapsulate in un vettore costruito con la tecnologia delle nanoscale (2,3).

Più che un nuovo farmaco CPX-351 costituisce, perciò, un rivoluzionario approccio di terapia di combinazione, il cui scopo è di rilasciare e mantenere in vivo ARA-C e daunomicina in un rapporto molare fisso 5:1 (Figura 1). L’efficacia di tale tecnologia è stata verificata con successo in modelli murini (4,5).

Il trial clinico, condotto in pazienti con LAM avanzata, prevedeva una intensificazione progressiva di dose, allo scopo di determinare la dose massima tollerata e la tossicità dose dipendente (DLT); è stato inoltre effettuato uno studio di farmacocinetica. CPX-351 è stato somministrato come terapia di salvataggio nei giorni 1, 3 e 5, in 48 pazienti con LAM recidiva o refrattaria o mielodisplasia ad alto rischio.

La dose iniziale era di 3 unità/m² con successivo raddoppiamento in singole coorti di pazienti fino all’ottenimento di un effetto definito “farmacodinamico” (eventi avversi correlati al trattamento, riduzione della cellularità del midollo osseo o della conta dei blasti); in seguito era previsto un incremento di dose del 33% in coorti di tre pazienti fino al manifestarsi di DLT. La dose massima tollerata è stata di 101 unità/m².

Le DLT osservate includevano crisi ipertensive, scompenso cardiaco congestizio e citopenie prolungate. Nel complesso, gli eventi avversi sono risultati paragonabili a quelli osservati in corso di trattamento con la combinazione convenzionale di ARA-C e daunorubicina. La dose minima alla quale è stata osservata una risposta è stata di 32 unità/m².

Su 43 pazienti con AML, nove hanno ottenuto remissione completa (CR) e uno CR con incompleto recupero piastrinico (CR rate: 23%). E’ da rilevare che otto pazienti che hanno ottenuto CR erano stati precedentemente trattati con ARA-C e daunorubicina. Inoltre, non vi è stata differenza per quanto riguarda la percentuale di CR tra i pazienti con più o meno di 60 anni. L’emivita mediana è risultata 31.1 ore per l’ARA-C e 21.9 per la daunorubicina, con entrambi i farmaci e loro metaboliti rilevabili per più di 7 giorni dopo l’ultima dose. La dose molare fissa 5:1 è stata mantenuta a tutte le dosi fino a 24 ore.

In conclusione, lo studio ha stabilito che la dose di CPX-351 raccomandata per gli studi di fase II è di 101 unità/m². La tollerabilità del farmaco è stata globalmente accettabile e sono attualmente in corso trials di fase 2-3 per meglio caratterizzare l’efficacia e la safety in pazienti con LAM all’esordio e in prima recidiva. Questo studio costituisce il primo tentativo di somministrazione nell’uomo di farmaci antileucemici in base al principio di dosaggio “raziometrico”, che si basa sulla capacità di assicurare un rapporto molare sinergistico, che esiti in un potenziamento di efficacia, senza aumento di tossicità. Se gli studi di fase 3 confermeranno quanto emerso da questi dati preliminari, CPX-351 potrebbe costituire un nuovo standard, in sostituzione del classico 3+7 per la terapia di induzione nei pazienti con LAM.

Bibliografia

1. Feldman EJ, Lancet JE, Kolitz JE. First-In-Man Study of CPX-351: A Liposomal Carrier Containing Cytarabine and Daunorubicin in a Fixed 5:1 Molar Ratio for the Treatment of Relapsed and Refractory Acute Myeloid Leukemia. J Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2011; 10;29:979-85. PubMed ID 21282541  
2. Dicko A, Mayer LD, Tardi PG. Use of nanoscale delivery systems to maintain synergistic drug ratios in vivo. Expert Opin Drug Deliv. 2010; 7:1329-41.PubMed ID 21118030  
3. Zhang H, Wang G, Yang H. Drug delivery systems for differential release in combination therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Feb; 8:171-90. PubMed ID 21226651  
4. Bayne WF, Mayer LD, Swenson CE. Pharmacokinetics of CPX-351 (cytarabine/daunorubicin HCl) liposome injection in the mouse. J Pharm Sci. 2009 Jul; 98:2540-8. PubMed ID 19009594  
5. Mayer LD, Harasym TO, Tardi PG, et al: Ratiometric dosing of anticancer drug combinations: Controlling drug ratios after systemic administration regulates therapeutic activity in tumor bearing mice. Mol Cancer Ther 2006; 5:1854-63.PubMed ID 16891472