Terapia di salvataggio dopo recidiva di LAM

La recidiva dopo l’ottenimento della remissione completa (RC) o la refrattarietà alla terapia di induzione costituiscono il maggior ostacolo alla guarigione nella leucemia acuta mieloide  (LAM) (Thol F et al, 2015; Othus M et al, 2015). Così come alla diagnosi, diversi fattori prognostici sono in grado di predire l’outcome dei pazienti recidivati. In particolare, età avanzata, citogenetica sfavorevole all’esordio, durata della prima RC inferiore ai 12-18 mesi e precedente trapianto di cellule staminali sono fattori negativi per l’ottenimento della seconda RC e per la sopravvivenza dalla recidiva (Breems DA et al, 2005; Ferrara F et al, 2004) (Fig. I).

Figura I: Stratificazione prognostica dei pazienti con LAM in recidiva secondo Breems e coworkers.

In ogni caso, la prognosi è in genere negativa e, qualunque sia la fonte di cellule staminali, un trapianto allogenico dovrebbe sempre essere eseguito in seconda RC (RC2) (Thol F et al, 2015; Othus M et al, 2015). Pazienti selezionati per percentuale di blasti nel midollo limitata (<10-15%) potrebbero essere considerati eleggibili a trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) senza necessità di una precedente chemioterapia di salvataggio (Feldman E Jet al, 2012). Nonostante siano stati effettuati diversi studi randomizzati (Tab. I), la maggior parte dei risultati terapeutici derivano da studi retrospettivi per cui non è possibile definire uno standard di terapia di salvataggio (Ravandi F, 2013; Ramos NR et al, 2015).

Tabella I: Trials randomizzati più importanti per la LAM in recidiva

La situazione è ancora più confusa per quanto riguarda i pazienti anziani, nei quali è stata riportata una notevole eterogeneità nell’approccio terapeutico (Ferrara F et al, 2008b). Le alte o intermedie dosi di ARA-C, spesso in combinazione con antracicline e/o fludarabina, rappresentano ancora oggi la terapia più frequentemente utilizzata. Tuttavia, i pazienti anziani con citogenetica sfavorevole e con RC1 di durata inferiore a 12 mesi ed i pazienti giovani in recidiva precoce post allo-SCT o in recidiva avanzata andrebbero selezionati per studi investigazionali, in modo da evitare tossicità da chemioterapia, non bilanciate da reali vantaggi di sopravvivenza (Ferrara F et al, 2013b).

Uno studio recente dei due gruppi cooperatori tedeschi per la LAM ha randomizzato oltre 400 pazienti con LAM in recidiva a ricevere MITO-FLAG come terapia di salvataggio (Thieal A et al, 2015); tutti i pazienti ricevevano mitoxantrone in combinazione con fludarabina e la randomizzazione era basata sulla somministrazione di ARA-C (150 mg/mq infusione continua nei giorni 1>5 vs. 1000 mg/mq ogni 12 ore in bolo di un’ora nei giorni 1>5), come indicato nella Fig. II.

Figura II: Disegno dello studio

L’endpoint primario dello studio era l’ottenimento della CR2. L’analisi finale ha dimostrato risultati sovrapponibili in termini di ottenimento di CR: 54% per ARA-C a bolo versus 43% per ARA-C in infusione continua (p = 0,1) (Tab. II).

Tabella II: Tassi di remissione completa secondo i gruppi di trattamento

Non è stata registrata alcuna differenza per quanto concerne la tossicità ematologica, mentre nel gruppo trattato in infusione continua si è osservata una frequenza significativamente inferiore di infezioni di grado 3-4 (69% vs. 80%, p = 0,01). Le restanti tossicità ematologiche e non-ematologiche sono risultate sovrapponibili (Fig. III).

Figura III: EFS, OS e DFS dopo Mito-FLAG

Infine, non vi è stata differenza statisticamente significativa nella disease-free survival (DFS) e nella overall survival (OS) tra i due gruppi di randomizzazione (Tab. III).

Tabella III: Incidenza di tossicità di grado 3-4 dopo induzione con Mito-FLAG

Questi dati dimostrano che l’infusione continua di ARA-C non offre vantaggi in termini di efficacia nella terapia di salvataggio della LAM, ma può significativamente ridurre il rischio di infezioni gravi.

Fonte:

Thiel A, Schetelig J, Pönisch W et al.  Mito-FLAG with Ara-C as bolus versus continuous infusion in recurrent or refractory AML – Long-term results of a prospective randomized intergroup study of the East German Study Group Hematology/Oncology (OSHO) and the Study Alliance Leukemia (SAL). Ann Oncol. 2015 Apr 28. [Epub ahead of print].

BIBLIOGRAFIA

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• Feldman EJ, Gergis U. Management of refractory acute myeloid leukemia: re-induction therapy or straight to transplantation? Curr Hematol Malig Rep. 2012 Mar;7(1):74-7
• Ferrara F, Palmieri S, Mele G. Prognostic factors and therapeutic options for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Haematologica. 2004 Aug;89(8):998-1008
• Ferrara F, Fazi P, Venditti A, Pagano L, Amadori S, Mandelli F. Heterogeneity in the therapeutic approach to relapsed elderly patients with acute myeloid leukaemia: a survey from the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’ Adulto (GIMEMA) Acute Leukaemia Working Party. Hematol Oncol. 2008b Jun;26(2):104-7
• Ferrara F, Schiffer CA. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2013b Feb 9;381(9865):484-95.
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• Ravandi F. Relapsed acute myeloid leukemia: why is there no standard of care? Best Pract Res Clin Haematol. 2013 Sep;26(3):253-9
• Thiel A, Schetelig J, Pönisch W et al.  Mito-FLAG with Ara-C as bolus versus continuous infusion in recurrent or refractory AML – Long-term results of a prospective randomized intergroup study of the East German Study Group Hematology/Oncology (OSHO) and the Study Alliance Leukemia (SAL). Ann Oncol. 2015 Apr 28. pii: mdv205. [Epub ahead of print]
• Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015 Apr 7. pii: blood-2014-10-551911