Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Attualmente i risultati, sia in termini di risposta che di sopravvivenza, nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LAM) recidivata/refrattaria (R/R) sono ancora insoddisfacenti. In questo setting, oltre ad alcuni farmaci target, sono sempre piú utilizzati schemi di chemioterapia (intensiva o non intensiva) in associazione con il venetoclax (VEN).
In questo articolo sono riportati i risultati di uno studio clinico preliminare che ha testato la tollerabilità e l’efficacia di CPX-531 in combinazione con venetoclax (CPX-351+VEN) in pazienti con LAM R/R. Si tratta di uno studio di fase 1b/2 con CPX-351+VEN condotto in una singola istituzione (MDACC). Erano eleggibili pazienti con LAM R/R di età ≥ 18 anni e idonei alla chemioterapia intensiva. Una precedente esposizione a VEN non era un criterio di esclusione. La fase 1b dello studio ha seguito un disegno 3 + 3 per identificare, in piccole coorti, la posologia dei farmaci raccomandata nella fase 2 di espansione. La posologia selezionata è stata di 100 unità/m2 di CPX-351 (daunorubicina 44 mg/m2 e citarabina 100 mg/m2) nei giorni 1, 3 e 5 e VEN 300 mg/die nei giorni da 2 a 8. Nei pazienti responsivi era previsto un consolidamento (sino a 4 cicli) con 50 unità/m2 di CPX-351 e VEN 300 mg/die nei giorni da 2 a 8.
Sono stati trattati 33 pazienti con un’età mediana di 58 anni (range, 26-72). Tutti i pazienti erano pretrattati, il 58% aveva una precedente esposizione a VEN, il 48% (16/33) era al secondo o successivo salvataggio e il 30% (10/33) aveva ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT). Una citogenetica sfavorevole era presente nel 51% dei casi; mutazioni correlate a mielodisplasia erano presenti nel 64% dei pazienti e il 21% era TP53 mutato (Tabella I). Il profilo mutazionale dei pazienti inclusi nello studio è riportato nella Figura I.
Tabella I: Caratteristiche al basale
Figura I: Profilo mutazionale
Il tasso di risposte globali (ORR) è stato del 46% (95% CI, 30-62), con una CR (CRc) del 39% (95% CI, 25-56). I pazienti trattati con CPX-351+VEN come primo salvataggio e con TP53 wild-type hanno avuto una % di CRc del 70% (95% CI, 40-89), con una MRD negatività (immunofenotipica) del 71% (95% CI, 36-92) (Tabella II). La OS a 2 anni è stata del 49% (95% CI, 23-100). Undici pazienti (73%) responsivi sono stati sottoposti a SCT.
Tabella II: Tassi di risposta
La mortalità a 30 giorni è stata del 9%, con una mortalità a 60 giorni del 21%. Gli eventi avversi più comuni erano legati alla mielosoppressione e sono dettagliati nella Tabella III. Gli eventi di grado > 3 sono stati prevalentemente infettivi con neutropenie febbrili (nel 76% dei pazienti), batteriemie (nel 65% dei casi) e polmoniti (nel 27% dei casi). Si sono verificati 6 eventi avversi di grado 5: 3 eventi infettivi, 1 insufficienza respiratoria, 1 perforazione intestinale, 1 emorragia cerebrale.
Tabella III: Eventi avversi
In sintesi questo studio documenta la fattibilità e l’efficacia della combinazione CPX-351+VEN nella LAM R/R, soprattutto nei casi trattati come primo salvataggio e che non presentino mutazioni di TP53. La tossicità non è risultata trascurabile ed è risultata prevalentemente correlata alla mielosopressione. Questo aspetto potrebbe richiedere una ulteriore modulazione delle dosi e/o un potenziamento delle terapie di supporto qualora venga intrapreso un ulteriore e piú ampio studio con questo regime.
Fonte:
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