Studio del profilo genomico della leucemia acuta linfoblastica associata a sindrome di Down

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La trisomia del gene 21, la causa genetica di sindrome di Down (Down syndrome – DS), è la più comune anomalia cromosomica congenita. Si associa ad un aumento di circa 20 volte del rischio di sviluppare una leucemia acuta linfoblastica (LAL) durante l’infanzia. Questa leucemia (DS-LAL) presenta alcune caratteristiche distintive.

Utilizzando le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, whole-genome sequencing e RNA-sequencing, Li et al. (Blood, 2023) hanno caratterizzato il profilo genomico di 295 casi di pazienti con un’età compresa fra 1 e 30 anni (mediana: 4 anni) affetti da DS-LAL. In particolare, confrontando i dati ottenuti con una coorte di 2257 casi di LAL pediatriche non-DS, gli autori hanno identificato 15 sottotipi molecolari, 3 dei quali avevano una frequenza molto superiore nelle DS-LAL rispetto alle non-DS LAL: a) alterazioni di C/EBP, b) traslocazione IGH::IGF2BP1, c) riarrangiamenti del gene CRLF2 (CRLF2-r).

  1. a) Alterazioni di C/EBP. Gli autori descrivono un nuovo sottotipo di DS-LAL caratterizzato dall’attivazione della famiglia genica C/EBP, che coinvolge principalmente il gene CEBPD (e, meno frequentemente, CEBPA o CEBPE) attraverso aberrazioni genomiche (traslocazioni con partner della famiglia IGHJ, mutazioni attivanti l’enhancer). La famiglia dei fattori di trascrizione C/EBP regola geni coinvolti in molteplici processi biologici cruciali nella differenziazione mieloide e nella patogenesi delle neoplasie mieloidi e linfoidi. Questo sottotipo, corrispondente al 10,5% dei pazienti DS-LAL (contro lo 0,1% nelle non-DS LAL), mostra un profilo di espressione genica unico e tassi di mutazione più elevati nei geni FLT3, SETD2 e KDM6A (42,3%, 42,3% e 30,8%) rispetto al resto dei sottotipi DS-LAL (4,1%, 5,0% e 5,0%). In questo contesto, gli autori hanno inoltre eseguito esperimenti funzionali in vitro, dimostrando che la iper-espressione di CEBPD facilita la differenziazione delle cellule progenitrici ematopoietiche di topo in cellule pro-B, in particolare in un background genetico di DS. I pazienti con alterazioni di C/EBP hanno una prognosi intermedia in termini di OS (76,7%).
  2. b) IGH::IGF2BP1. Un sottotipo più raro (2,7% delle DS-LAL rispetto allo 0% nelle non-DS LAL), che viene descritto per la prima volta in questo lavoro, è caratterizzato dal riarrangiamento del gene IGHJ::IGF2BP1 con conseguente deregolazione dell’espressione del gene IGF2BP1. Questa proteina influenza la stabilità, traducibilità e localizzazione di alcuni mRNA. Sebbene non si osservi alcun profilo di espressione genica distinto per questo sottotipo, alcuni casi condividono un profilo simile a quello dei pazienti con riarrangiamento ETV6::RUNX1, probabilmente a causa della sovraespressione di IGF2BP1 risultante dalla perdita del suo repressore, ETV6 (anomalia non riportata nei pazienti DS-LAL). Al momento, non sono noti altri target di legame di IGF2BP1 e sono in corso ulteriori studi per comprendere le ragioni dell’aumentata incidenza di questo sottotipo nella DS-LAL e quali siano i partner di legame alternativi di IGF2BP1. La prognosi dei pazienti DS-LAL con IGHJ::IGF2BP1 è relativamente favorevole (OS: 87,5%).
  3. c) Riarrangiamenti del gene CRLF2. Il sottotipo CRLF2-r, già noto, risulta da traslocazioni IGH::CRLF2 o microdelezioni P2RY8::CRLF2 che portano ad una sovraespressione del gene CRLF2 con attivazione delle vie di segnalazione JAK/STAT o RAS/MAPK e conseguente proliferazione delle cellule pro-B. Questo gruppo costituisce il 54,2% delle DS-LAL contro il 6% nelle non-DS LAL. La novità riportata in questo studio è che all’interno dei pazienti con CRLF2-r gli autori descrivono un’ulteriore eterogeneità basata sui profili di espressione genica: il sottogruppo dei pazienti con un fenotipo BCR::ABL1 Ph-like e quello dei non-Ph like. Il fenotipo Ph-like è stato storicamente identificato nell’ambito dei pazienti affetti da non-DS LAL Ph-negativi. Nello studio di Li et al., in parziale analogia con quanto descritto in letteratura sulle LAL Ph-like, vengono descritte mutazioni con un tasso più elevato rispetto ai casi non-Ph like. Nello specifico: IKZF1 (76,9% vs 16,7%), XBP1 (26,9% vs 0%), USP9X (34,6% vs 2,8%) ed EBF1 (53,8% % vs 2,8%). La overall survival (OS) del sottogruppo dei pazienti CRLF2-r è del 82,6%. Stratificando i pazienti di questo gruppo in base al fenotipo Ph-like, gli autori osservano che questi ultimi mostrano una sopravvivenza libera da eventi (event-free survival – EFS) e una OS inferiori rispetto ai pazienti non-Ph like, anche dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio clinici noti.

Complessivamente, un quesito non ancora risolto è perché la trisomia 21 conferisca un rischio significativamente più elevato di sviluppare LAL a cellule B (fenotipo B-cell precursor – BCP). Li et al. hanno dimostrato che l’espressione aberrante di CEBPD promuove lo sviluppo delle cellule pro-B nel contesto della trisomia 21. È noto, inoltre, che i pazienti affetti da DS presentano un marcato arresto dello sviluppo delle cellule B. Questo blocco può anche spiegare l’alto tasso di riarrangiamenti genomici nei geni della famiglia delle immunoglobuline identificati da Li et al., che portano a ciascuno dei tre sottotipi sopradescritti. Si potrebbe dunque ipotizzare che la DS-LAL rappresenti una conseguenza non intenzionale di eventi genomici che guidano la differenziazione delle cellule B, nel tentativo di correggere il difetto di sviluppo intrinseco della DS. Questi risultati forniscono importanti informazioni sulle basi biologiche di un’ampia casistica di DS-LAL, dando opportunità per lo sviluppo futuro di terapie mirate.

 

Fonte:

Li Z, Chang TC, Junco JJ, et al. Genomic landscape of Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2023;142:172-184.

 

 

A cura di:

Ematologia, Università Sapienza, Roma

Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma

Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma

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