The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias
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Strategie di approccio tra la patologia ematologica acuta e cronica: qual è il vero need?

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Relazione sul Simposio Satellite Roche al Congresso Nazionale della SIES (Società Italiana di Ematologia Sperimentale), Rimini 2016.

Nelle malattie emato-oncologiche, l’obiettivo della terapia è l’induzione di una risposta stabile, profonda e duratura che, nella maggior parte dei casi, si accompagna a un outcome migliore. E’ però da sottolineare che molteplici variabili vanno tenute in considerazione nella gestione del singolo paziente in quanto diversi fattori, quali età, comorbidità, aggressività della malattia, ma anche condizioni logistiche e socio-economiche ed il poter accedere a un trial sperimentale, possono influenzare la scelta terapeutica (Fig. I).

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Figura I: Fattori che influenzano la scelta dell’opzione terapeutica nel singolo paziente.

Attualmente, la malattia nella quale la profondità della risposta viene definita con maggiore accuratezza è la leucemia mieloide cronica (LMC), nella quale la risposta molecolare maggiore, definita come riduzione del trascritto ibrido BCR/ABL a meno di 1×10-4, rappresenta l’obiettivo da perseguire (Fig. II).

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Figura II: Diversi livelli di risposta nella leucemia mieloide cronica dopo terapia con inibitori di tirosin-chinasi. 

Nelle leucemie acute, in particolare nella leucemia acuta linfoblastica (LAL), i moderni protocolli terapeutici non possono prescindere dalla determinazione della malattia minima residua (MRD), che rappresenta oggi il parametro prognostico più importante (Fig. III) ed è fondamentale nell’avviare il paziente a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

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Figura III: Risultati di differenti trial clinici che dimostrano l’impatto prognostico della MRD nella LAL.

Inoltre, dati di studi clinici di immunoterapia (blinatumomab e CAR-T cells) dimostrano come i risultati in termini di risposta e di tossicità sono nettamente migliori se si tratta la malattia MRD+ piuttosto che la recidiva ematologica (Fig. IV e V).

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Figura IV: Differenza di outcome dopo terapia con blinatumomab della LAL MRD+ e della LAL in recidiva ematologica.

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Figura V: Differenza di outcome e di tossicità dopo terapia con CAR-T cells della LAL  MRD+  e della LAL in recidiva ematologica: oltre una maggiore efficacia è evidente nei pazienti MRD+, ma in remissione ematologica, l’assenza della cytochine release syndrome (CRS).

Anche nelle LAL Philadelphia positive, indipendentemente dalla terapia adottata, l’ottenimento di una MRD-negatività correla con una prognosi nettamente migliore (Fig. VI).

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Figura VI: Impatto prognostico della MRD nella LAL Philadelphia positiva (esperienza GIMEMA).

Nelle leucemie mieloidi acute (LAM), numerosi studi suggeriscono l’utilità della MRD, ma a tutt’oggi non vi è consenso unanime sul suo utilizzo nella pratica clinica, soprattutto per le difficoltà nella standardizzazione e nella scelta della metodica (Fig. VII).

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Figura VII: Ostacoli nella standardizzazione e riproducibilità della MRD nella leucemia mieloide acuta.

Un discorso a parte va fatto per quanto riguarda la LAM nel paziente anziano, particolarmente in relazione all’impiego di agenti ipometilanti il DNA (HMA), quali azacitidina e decitabina. Mentre nel paziente giovane-adulto l’ottenimento della remissione completa (RC) è irrinunciabile ed fortemente associato all’outcome (Fig. VIII), i risultati di studi retrospettivi e prospettici indicano che la terapia con HMA è in grado di consentire un controllo della malattia a lungo termine senza necessariamente ottenere la RC (Fig. IX).

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Figura VIII: Impatto prognostico favorevole dell’ottenimento della remissione completa nei pazienti giovani-adulti con LAM.

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Figura IX: Sopravvivenza comparabile tra chemioterapia intensiva ed azacitidina nei pazienti anziani con LAM arruolati nel trial AZA-AML-001 nonostante l’evidente differenza nella percentuale di remissione completa.

E’ questa la ragione per cui nei trial su pazienti anziani con LAM l’end-point primario è sempre più frequentemente la sopravvivenza globale, mentre l’ottenimento della RC costituisce un end-point secondario.

Anche nel mieloma multiplo (MM) e nella leucemia linfatica cronica (LLC), la MRD sta diventando un parametro sempre più importante di risposta (Fig. X e XI), anche se al momento non ancora applicabile nella pratica clinica per difficoltà di standardizzazione e quindi di riproducibilità.

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Figura X: Impatto prognostico della MRD nel mieloma multiplo.

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Figura XI: Impatto prognostico della MRD nella leucemia linfatica cronica.

Infine, per quanto concerne il linfoma follicolare (LF) va detto che, pur trattandosi di una malattia generalmente “indolente”, la prognosi dei pazienti con recidiva precoce è spesso negativa (Fig. XII) e l’ottenimento della remissione molecolare è comunque correlata ad un outcome migliore (Fig. XIII).

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Figura XII: Impatto prognostico negativo della recidiva precoce nel linfoma follicolare.

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Figura XIII: Importanza della remissione molecolare nella terapia del linfoma follicolare.

 

 

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