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Con il termine stereotipia recettoriale si intende la possibilità di individuare un B-cell receptor (BCR) pressoché identico in pazienti diversi affetti dalla stessa malattia (Messmer BT et al, 2004). L’identificazione di questo fenomeno è stata possibile a seguito del riconoscimento del ruolo prognostico dello stato mutazionale della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) nella LLC (Hamblin TJ et al, 1999), che ha permesso di avere a disposizione una mole crescente di dati relativi alle sequenze IGHV.
Le prime osservazioni in letteratura riportavano l’impiego predominante di alcuni geni IGHV rispetto ad altri (es. IGHV3-7, IGHV1-69, IGHV4-34) (Fais F et al, 1998; Hashimoto S et al, 1995; Johnson TA et al, 1997; Schroeder HW et al, 1994) con una variazione quantitativa e qualitativa dell’ipermutazione somatica secondo il gene IGHV impiegato (Fais F et al, 1998); ad esempio fu osservato che nei soggetti portatori del gene IGHV3-21 era presente un’elevata similarità dei siti di legame antigenico e una restrizione per il gene per la regione variabile della catena leggera lambda IGLV3-21 (Tobin G et al, 2003). Tale condizione avverrebbe causalmente con una probabilità di 10-12, per cui queste evidenze suggeriscono l’esistenza di un epitopo antigenico comune (Stamatopoulos K et al, 2017). Studi successivi hanno evidenziato come la restrizione del sito di legame antigenico non fosse una peculiarità esclusiva dei casi con IGHV3-21, ma piuttosto una caratteristica più ampia del repertorio dei BCR nella LLC (Messmer BT et al, 2004; Ghiotto F et al, 2004; Ghia P et al, 2005; Tobin G et al, 2004; Widhopf GF et al, 2004).

 

Sottogruppi stereotipati

 

Nel corso degli anni sono stati identificati vari sottogruppi (o subset) di stereotipia recettoriale sia tra pazienti U-IGHV sia in pazienti M-IGHV, tutti caratterizzati da uno stesso BCR archetipico (Messmer BT et al, 2004; Ghiotto F et al, 2004; Ghia P et al, 2005; Tobin G et al, 2004; Widhopf GF et al, 2004; Stamatopoulos K et al, 2007; Murray F et al, 2008); tuttavia non tutti i pazienti affetti da LLC presentano un BCR stereotipato, ma soltanto un terzo di essi (Stamatopoulos K et al, 2017).
Per identificare un subset di stereotipia sono stati definiti alcuni criteri ben precisi che devono essere soddisfatti: le sequenze di riarrangiamento genico IGHV-IGHD-IGHJ devono possedere geni IGHV aventi la stessa derivazione filogenetica (clan); le sequenze amminoacidiche della regione CDR3 devono possedere la stessa lunghezza e mostrare un pattern identico in specifiche posizioni; gli amminoacidi devono essere uguali per almeno il 50% e possedere caratteristiche simili in oltre il 70% di essi (Agathangelidis A et al, 2012).
Ad oggi sono noti centinaia di subset stereotipati, ciascuno definito da un unico motivo CDR3, ma solo 19 di essi sono stati definiti maggiori (Agathangelidis A et al, 2012), in quanto presenti in circa il 30-40% di tutti i pazienti portatori di stereotipia recettoriale ed in circa il 12% di tutti i pazienti affetti da LLC (Stamatopoulos K et al, 2017).

 

Significato della stereotipia recettoriale

 

L’identificazione della stereotipia recettoriale ha contribuito a rafforzare l’ipotesi secondo cui la LLC si svilupperebbe come conseguenza di una stimolazione antigenica (esogena o endogena), ma ha riaperto la discussione sulla cellula d’origine della LLC, in quanto numerosi recettori stereotipati presentano caratteristiche filogeneticamente riconducibili alla cellula B1 murina. Nonostante non sia mai stata identificata una controparte umana del linfocita B1 del topo, è stato ipotizzato che le cellule portatrici di stereotipia del BCR, indipendentemente dello stato di ipermutazione somatica, derivino da una particolare sottopopolazione di linfociti B evolutivamente altamente conservati, dotati di caratteristiche intermedie tra le cellule del sistema immunitario innato ed il sistema immunitario adattivo (Martin F et al, 2002).
L’espressione di recettori stereotipati potrebbe riflettere un impiego atipico dell’immunoglobulina, in una certa popolazione di cellule B, selezionate nel corso dell’evoluzione, e dotata di una sorta di memoria immunologica germinale (Stamatopoulos K et al, 2017).
Da un punto di vista clinico, la stereotipia recettoriale identifica sottogruppi di pazienti dotati di profili biologici omogenei sul piano immunologico, genetico (Athanasiadou A et al, 2008; Marincevic M et al, 2010), epigenetico (Kanduri M et al, 2012) e prognostico (Stamatopoulos K et al, 2017). Per comprendere questa omogeneità biologica vengono riportati alcuni esempi di subset stereotipati.

 

Subset #1 (IGHV del I clan/IGKV1(D)-39)

 

Costituisce circa il 2% dei sottogruppi stereotipati ed è caratterizzato da un elevato tasso di proliferazione cellulare e da un’aberrante espressione di geni coinvolti nella trasduzione del segnale del BCR, nella proliferazione cellulare e nella regolazione dell’apoptosi (Del Giudice I et al, 2014). Lo studio dei miRNA in questo sottogruppo ha evidenziato una down-regolazione di miR-101, con conseguente iperespressione di EZH2, oltre ad altri miRNA implicati nella modulazione del processo epigenetico (Papakonstantinou N et al, 2013; Varambally S et al, 2008). Studi di sequenziamento genico hanno identificato una frequente associazione con le mutazioni di NOTCH1 (22% vs 5-10% in tutti gli altri casi di LLC) (Sutton LA et al, 2015; Sutton LA et al, 2016) e di NFKBIE (15% vs 7% negli altri subset stereotipati) (Mansouri L et al, 2015).

 

Subset #2 (IGHV3-21/IGLV3-21)

 

È il subset stereotipato più comune (circa 3% di tutte le LLC) (Agathangelidis A et al, 2012; Baliakas P et al, 2015) e comprende sia pazienti U-IGHV che pazienti M-IGHV (Tobin G et al, 2013; Stamatopoulos K et al, 2007; Murray F et al, 2008; Agathangelidis A et al, 2012). Si caratterizza per un andamento rapidamente progressivo, presenta raramente anomalie a carico di TP53 (Marincevic M et al, 2010; Malcikova J et al, 2014; Baliakas P et al, 2014), mentre si associa frequentemente a del11q e del13q (Marincevic M et al, 2010; Baliakas P et al, 2014). Studi mutazionali hanno evidenziato una frequente associazione a lesioni a carico di SF3B1 (45-50% dei casi) (Rossi D et al, 2013; Strefford JC et al, 2013; Sutton LA et al, 2016), rispetto all’esiguità di questa mutazione nella popolazione LLC generale (5-10%)(Rossi D et al, 2011b; Baliakas P et al, 2015).

 

Subset #4

 

È il subset più rappresentato nei pazienti M-IGHV e rappresenta circa l’1% di tutte le LLC. Si associa comunemente alla del13q (Athanasiadou A et al, 2008; Baliakas P et al, 2014), mentre non sono state riscontrate associazioni con mutazioni ricorrenti (Sutton LA et al, 2016). Si associa a prognosi più favorevole (Dohner H et al, 2000). Tipicamente si presenta in forma IgG con associazione IGHV4-34/IGKV2-30, strutturalmente simile agli anticorpi anti-DNA (Vardi A et al, 2014; Jang YJ, 2003). Le cellule appartenenti al subset #4 mostrano frequentemente una condizione di anergia (Murray F et al, 2008; Sutton LA et al, 2013; Sutton LA et al, 2015b) e di autoreattività (Murray F et al, 2008).

 

Subset #8

 

Si presenta con associazione IGHV4-39/IGKV1(D)-39 (Ghiotto F et al, 2004; Vardi A et al, 2014) e si associa frequentemente alla +12 (60% dei casi)(Baliakas P et al, 2014) ed alla mutazione di NOTCH1 (34%-62%)(Mansouri L et al, 2015, Rossi D et al, 2013, Strefford JC et al, 2013). Si tratta di anticorpi dotati di caratteristiche polireattive e ad una maggiore propensione alla trasformazione in sindrome di Richter (Rossi D et al, 2009b).

 

Correlazioni cliniche

 

In uno studio multicentrico condotto su 8500 pazienti affetti da LLC, e focalizzato sui subset #1, #2 e #4, è stato osservato che, oltre ad essere presente un’omogeneità biologica dei diversi subset, era presente una omogeneità clinica in termini di età, genere, carico di malattia alla diagnosi e di modalità di progressione (Baliakas P et al, 2014). Tra le caratteristiche osservate, i pazienti del subset #4 mostravano un’età mediana inferiore rispetto ai pazienti dei sottogruppi #1 e #2 (55 anni vs. 65 anni; p<0,001), ed uno stadio clinico più precoce rispetto ai pazienti del sottogruppo #2 (stadio Binet B/C 7% vs. 50%; p<0,001) (Baliakas P et al, 2014).
Rispetto al modello gerarchico di Dohner, i recettori stereotipati sono risultati delle entità cliniche separate (Dohner H et al, 2000). In particolare, il subset #4 ha mostrato caratteristiche di maggiore indolenza rispetto ai pazienti portatori della sola del13q (TFT 11 anni vs 6,7 anni) (Baliakas P et al, 2014), mentre i sottogruppi #1 e #2 sono stati associati ad una malattia molto aggressiva (TFT di 1,6 e 1,9 anni, rispettivamente), con una prognosi simile alla LLC con anomalie di TP53. Questa condizione è stata confermata anche quando sono stati considerati i sottogruppi a prognosi citogenetica sfavorevole (ad es. escludendo i casi del11q dal sottogruppo #2), o limitando l’analisi a casi con stadio precoce alla diagnosi (Binet A) (Baliakas P et al,  2014). Il sottogruppo #8 è stato invece correlato al sesso femminile (Ghiotto F et al, 2004), a complicanze infettive ricorrenti, a neoplasie secondarie e a frequente trasformazione in sindrome di Richter (Baliakas P et al, 2016). In particolare, la presenza di recettori stereotipati del sottogruppo #8 sarebbe un fattore di rischio indipendente per trasformazione, con una probabilità del 64% a 5 anni (Baliakas P et al, 2016).
Lo studio dei recettori stereotipati e le loro correlazioni clinico-biologiche permetteranno nei prossimi anni di considerare questi aspetti come spunti di correlazione ad altri marker prognostici e a strategie terapeutiche maggiormente mirate.


BIBLIOGRAFIA

 

  • Agathangelidis A, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood. 2012 May 10;119(19):4467-4475.
  • Athanasiadou A, Stamatopoulos K, Gaitatzi M, Stavroyianni N, Fassas A, Anagnostopoulos A. Recurrent cytogenetic findings in subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia expressing IgG-switched stereotyped immunoglobulins. Haematologica 2008 Mar; 93(3): 473-474.
  • Baliakas P, Agathangelidis A, Hadzidimitriou A, et al. Not all IGHV3-21 chronic lymphocytic leukemias are equal: prognostic considerations. Blood. 2015 Jan 29;125(5):856-9.
  • Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014 Nov;1(2):e74-84.
  • Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. European Research Initiative on CLL (ERIC). Recurrent mutations refine prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2015 Feb;29(2):329-36.
  • Baliakas P, Mattsson M, Stamatopoulos K, Rosenquist R. Prognostic indices in chronic lymphocytic leukaemia: where do we stand how do we proceed? J Intern Med. 2016 Apr;279(4):347-57.
  • Del Giudice I, Chiaretti S, Santangelo S, et al. Stereotyped subset #1 chronic lymphocytic leukemia: a direct link between B-cell receptorstructure, function, and patients’ prognosis. Am J Hematol. 2014 Jan;89(1):74-82.
  • Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Kröber A, Bullinger L, Döhner K, Bentz M, Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 28;343(26):1910-6.
  • Fais F, Ghiotto F, Hashimoto S, et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted sets of mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest. 1998 Oct 15;102(8):1515-25.
  • Ghia P, Stamatopoulos K, Belessi C, et al. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGHV gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGHV3-21 gene. Blood. 2005 Feb 15;105(4):1678-85.
  • Ghiotto F, Fais F, Valetto A, et al. Remarkably similar antigen receptors among a subset of patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest. 2004 Apr;113(7):1008-16.
  • Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999 Sep 15;94(6):1848-54.
  • Hashimoto S, Dono M, Wakai M, et al. Somatic diversification and selection of immunoglobulin heavy and light chain variable region genes in IgG+ CD5+ chronic lymphocytic leukemia B cells. J Exp Med. 1995 Apr 1;181(4):1507-17.
  • Jang YJ, Stollar BD. Anti-DNA antibodies: aspects of structure and pathogenicity. Cellular and molecular life sciences : CMLS 2003 Feb; 60(2): 309-320.
  • Johnson TA, Rassenti LZ, Kipps TJ. Ig VH1 genes expressed in B cell chronic lymphocytic leukemia exhibit distinctive molecular features. J Immunol. 1997 Jan 1;158(1):235-46.
  • Kanduri M, Marincevic M, Halldórsdóttir AM, et al. Distinct transcriptional control in major immunogenetic subsets of chronic lymphocytic leukemia exhibiting subset-biased global DNA methylation profiles. Epigenetics. 2012 Dec 1;7(12):1435-1442.
  • Malcikova J, Stalika E, Davis Z, et al. The frequency of TP53 gene defects differs between chronic lymphocytic leukaemia subgroups harbouring distinct antigen receptors. Br J Haematol. 2014 Aug;166(4):621-5.
  • Mansouri L, Sutton LA, Ljungström V, et al. Functional loss of IκBε leads to NF-κB deregulation in aggressive chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):833-843.
  • Marincevic M, Cahill N, Gunnarsson R, et al. High-density screening reveals a different spectrum of genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia patients with ‘stereotyped’ IGHV3-21 and IGHV4-34 B-cell receptors. Haematologica. 2010 Sep;95(9):1519-1525.
  • Martin F, Kearney JF. Marginal-zone B cells. Nat Rev Immunol 2002 May; 2(5): 323- 335.
  • Messmer BT, Albesiano E, Efremov DG, et al. Multiple distinct sets of stereotyped antigen receptors indicate a role for antigen in promoting chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2004 Aug 16;200(4):519-25.
  • Murray F, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Stereotyped patterns of somatic hypermutation in subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia: implications for the role of antigen selection in leukemogenesis. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1524-1533.
  • Papakonstantinou N, Ntoufa S, Chartomatsidou E, et al. Differential microRNA profiles and their functional implications in different immunogenetic subsets of chronic lymphocytic leukemia. Mol Med 2013; 19: 115-123.
  • Rossi D, Bruscaggin A, Spina V, et al. Mutations of the SF3B1 splicing factor in chronic lymphocytic leukemia: association with progression and fludarabine-refractoriness. Blood. 2011 Dec 22;118(26):6904-8.
  • Rossi D, Spina V, Bomben R, et al. Association between molecular lesions and specific B-cell receptor subsets in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2013 Jun 13;121(24):4902-4905.
  • Rossi D, Spina V, Cerri M, Rasi S, et al. Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4415-22.
  • Schroeder HW Jr, Dighiero G. The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia: analysis of the antibody repertoire. Immunol Today. 1994 Jun;15(6):288-94.
  • Stamatopoulos K, Agathangelidis A, Rosenquist R, Ghia P. Antigen receptor stereotypy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2017 Feb;31(2):282-291.
  • Stamatopoulos K, Belessi C, Moreno C, et al Over 20% of patients with chronic lymphocytic leukemia carry stereotyped receptors: Pathogenetic implications and clinical correlations. Blood. 2007 Jan 1;109(1):259-270.
  • Strefford JC, Sutton LA, Baliakas P, et al. Distinct patterns of novel gene mutations in poor-prognostic stereotyped subsets of chronic lymphocytic leukemia: the case of SF3B1 and subset #2. Leukemia. 2013 Nov;27(11):2196-2199.
  • Sutton LA, Kostareli E, Stalika E, et al. Temporal dynamics of clonal evolution in chronic lymphocytic leukemia with stereotyped IGHV4-34/IGKV2-30 antigen receptors: longitudinal immunogenetic evidence. Mol Med. 2013 Aug 28;19:230-6.
  • Sutton LA, Papadopoulos G, Hadzidimitriou A, et al. An entity evolving into a community: defining the common ancestor and evolutionary trajectory of chronic lymphocytic leukemia stereotyped subset #4. Mol Med. 2015b Apr 2;20:720-8.
  • Sutton LA, Rosenquist R. The complex interplay between cell-intrinsic and cellextrinsic factors driving the evolution of chronic lymphocytic leukemia. Semin Cancer Biol 2015 May 9; 34: 22-35.
  • Sutton LA, Young E, Baliakas P, et al. Different spectra of recurrent gene mutations in subsets of chronic lymphocytic leukemia harboring stereotyped B-cell receptors. Haematologica. 2016 Aug;101(8):959-967.
  • Tobin G, Thunberg U, Johnson A, et al. Chronic lymphocytic leukemias utilizing the VH3-21 gene display highly restricted Vlambda2-14 gene use and homologous CDR3s: implicating recognition of a common antigen epitope. Blood. 2003 Jun 15;101(12):4952-7.
  • Tobin G, Thunberg U, Karlsson K, et al. Subsets with restricted immunoglobulin gene rearrangement features indicate a role for antigen selection in the development of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2879-85.
  • Varambally S, Cao Q, Mani RS, et al. Genomic loss of microRNA-101 leads to overexpression of histone methyltransferase EZH2 in cancer. Science. 2008 Dec 12;322(5908):1695-9.
  • Vardi A, Agathangelidis A, Sutton LA, et al. IgG-switched CLL has a distinct immunogenetic signature from the common MD variant: ontogenetic implications. Clin Cancer Res. 2014 Jan 15;20(2):323-330.
  • Widhopf GF 2nd, Rassenti LZ, Toy TL, et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells of more than 1% of patients express virtually identical immunoglobulins. Blood. 2004 Oct 15;104(8):2499-2504.

 

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