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Direttore Scientifico Fondazione per la Ricerca (FROM), Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo.
Dal 1981al 2005, Primario della Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti di Bergamo, che ha fondato nel 1981. Dal 1998 al 2008 Responsabile del Dipartimento Onco-ematologico degli Ospedali Riuniti di Bergamo.
Professore ordinario di Ematologia, Direttore della SODc di Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Direttore della Scuola di Specializzazione dell'Università degli Studi di Firenze.
Professore Associato, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università degli studi di Firenze
Le neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) classiche BCR::ABL1 negative comprendono la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE) e la Mielofibrosi Primaria (PMF), e sono caratterizzate da espansione clonale di una cellula staminale/progenitrice emopoietica. La loro storia naturale è segnata da complicanze trombotiche/emorragiche e da una propensione alla trasformazione in mielofibrosi secondaria (SMF) e leucemia acuta mieloide (LAM). A partire dal 2005 sono state descritte numerose mutazioni genetiche; più frequenti sono la mutazione JAK2 V617F, quelle del gene Calreticulina (CALR) e di MPL (che codifica per il recettore della trombopoietina). Queste costituiscono il principale fattore determinante il fenotipo clinico ematologico (“driver mutations”) mentre altre mutazioni, come quelle nei geni TET2, DNMT3A, IDH1/2, EZH2, ASXL1 sono più spesso associate alla progressione ematologica. Le scoperte genetiche e gli studi di correlazione tra il genotipo e fenotipo hanno modificato la pratica clinica contribuendo ad un moderno approccio alla diagnosi, alla prognosi e al trattamento.
La PV è una MPN, caratterizzata:
L’incidenza della PV è stimata fra 2,3 e 2,8 per 100.000 persone all’anno, con un rapporto maschi/femmine di circa 1,2:1. La prevalenza della malattia è stata valutata in uno studio italiano che ha incluso 10.000 soggetti apparentemente sani tra i 18 e i 65 anni di età, selezionati per un elevato ematocrito e/o una elevata conta piastrinica e seguiti per 5 anni. I risultati hanno indicato una prevalenza di circa 30 casi per 100.000 persone (Ruggeri et al. 2003a). La stima è probabilmente conservativa perché la PV è più frequente nell’età avanzata e, poiché lo studio stato condotto in era pre-JAK2, probabilmente non ha incluso casi con malattia iniziale. L’età mediana alla diagnosi è di circa 60 anni e la malattia è meno comune al di sotto dei 40 anni (circa il 10% dei casi). Un piccolo numero di casi è stato descritto in età pediatrica e sono segnalati casi familiari.
Nel 1974 è stato descritto per la prima volta che le colture di cellule emopoietiche di pazienti con PV formavano colonie eritroidi in vitro anche in assenza di eritropoietina (EPO) nel terreno di coltura (JF and AA 1974). Tale fenomeno è stato definito “colonie eritroidi endogene” (EEC, endogenous erythroid colonies), o EPO-indipendenti. In seguito, si è dimostrato che le EEC di un singolo paziente con PV erano clonali, ovvero esprimevano tutte lo stesso allele del gene della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Tuttavia, il meccanismo responsabile della formazione delle EEC rimaneva sconosciuto. Si osservò inoltre che le cellule emopoietiche nei pazienti con PV erano ipersensibili non solo all’EPO, ma anche a numerosi altri fattori di crescita, suggerendo un’alterazione a livello della trasduzione intracellulare del segnale condivisa da diversi recettori citochinici.
La ricerca di questo meccanismo è stata coronata con successo nel 2005 quando differenti gruppi di ricerca hanno descritto la mutazione puntiforme V617F del gene JAK2 (Kralovics et al. 2005; Levine et al. 2005; Baxter et al. 2005; James et al. 2005). La mutazione, originata da una sostituzione G>T al nucleotide 1849 dell’esone 14, causa la sostituzione della valina con la fenilalanina alla posizione 617 della proteina JAK2. Questo residuo è collocato in una parte della proteina detta JK2 o pseudochinasi, che ne inibisce l’attività in condizioni fisiologiche. Pertanto, la sostituzione amminoacidica rende inefficace il meccanismo inibitorio intra-molecolare e, di conseguenza, la proteina JAK2 diviene costitutivamente attiva. Studi biochimici e sperimentali hanno dimostrato che la mutazione V617F di JAK2 causa l’attivazione citochina-indipendente dei meccanismi di trasduzione del segnale inducendo, nei topi, una malattia simile alla PV, con eritrocitosi, bassi livelli di EPO, splenomegalia ed iperplasia midollare (Luque Paz, Kralovics, and Skoda 2022). La mutazione puntiforme V617F, insieme ad altre mutazioni nell’esone 12 del gene JAK2 (Scott et al. 2007), è considerata un marcatore della malattia e un potenziale bersaglio per trattamenti mirati. Tuttavia, il ruolo di JAK2 mutato come unico evento patogenetico della PV è oggetto di dibattito e studio. Attualmente si presume che le differenze fenotipiche tra la PV e le altre MPN JAK2 mutate siano conseguenza delle interazioni con altre mutazioni geniche concomitanti e del loro ordine di acquisizione, il microambiente midollare e la predisposizione del singolo individuo.
L’organizzazione mondiale della sanità (WHO) (Khoury et al. 2022) e l’International Consensus Classification (ICC) (Arber et al. 2022) hanno pubblicato nel 2022 la revisione della classificazione delle neoplasie mieloidi. Per quanto concerne la PV i criteri delle due classificazioni sono pressoché sovrapponibili, come riportato nella Tabella I.
La tabella elenca tre criteri maggiori: i) elevati livelli di emoglobina e/o ematocrito e/o massa dei globuli rossi; ii) morfologia del midollo osseo coerente; iii) presenza della mutazione JAK2 V617F o dell’esone 12 e un criterio minore: livello di eritropoietina sierica (Epo) subnormale. La diagnosi di PV richiede la presenza di tutti e tre i criteri maggiori o dei primi due criteri principali più il criterio minore. Poiché la determinazione dell’aumento della massa dei globuli rossi con globuli rossi marcati con 51Cr è diventata rara nella pratica clinica di routine, è stata omessa come criterio diagnostico maggiore dall’ultima revisione della classificazione WHO.
Tabella I: Criteri diagnostici della PV secondo le classificazioni WHO e ICC 2022.
*Soglie diagnostiche: emoglobina: > 16,5 g/dL negli uomini e > 16,0 g/dL nelle donne; ematocrito: > 49% negli uomini e > 48% nelle donne; massa dei globuli rossi: > 25% al di sopra del valore normale medio.
**Si raccomanda di utilizzare test altamente sensibili per JAK2 V617F (livello di sensibilità < 1%); nei casi negativi, prendere in considerazione la ricerca di mutazioni JAK2 non canoniche o atipiche negli esoni da 12 a 15.
*** La biopsia del midollo osseo potrebbe non essere necessaria nei pazienti con eritrocitosi assoluta sostenuta (concentrazioni di emoglobina >18,5 g/dL negli uomini o >16,5 g/dL nelle donne e valori di ematocrito >55,5% negli uomini o >49,5% nelle donne) e presenza di una mutazione JAK2 V617F o dell’esone 12 di JAK2.
Nel sospetto di PV viene suggerito il seguente algoritmo (Figura I).
Figura I: Algoritmo per la diagnosi di PV
Al momento della diagnosi i pazienti sono spesso asintomatici o al contrario possono manifestare un’ampia varietà di sintomi, tra cui i disturbi microvascolari (cefalea, vertigini, sintomi visivi come offuscamento e scotomi, palpitazioni, dolore toracico, eritromelalgia e parestesie distali), prurito tipicamente acquagenico, fastidio addominale associato alla splenomegalia, trombosi superficiali, sanguinamenti muco-cutanei minori, trombosi ed emorragie maggiori. L’eritromelalgia è un sintomo vasomotorio distintivo, caratterizzato da eritema, calore e dolore nelle estremità distali, verosimilmente causato da una alterata interazione tra piastrine ed endotelio (Siegel, Tauscher, and Petrides 2013) (Van Genderen and Michiels 1997). Circa 1/3 dei pazienti presenta splenomegalia palpabile, il 14% ha sintomi costituzionali e il 25% una storia di trombosi (15%-16% arteriosa e 8%-13% venosa). Oltre agli eventi trombotici arteriosi e venosi, è possibile osservare sia alla diagnosi che nel follow-up, trombosi in sedi atipiche quali le trombosi epatiche (sindrome di Budd-Chiari), portali e mesenteriche, e del distretto venoso cerebrale. Le manifestazioni emorragiche, più rare di quelle trombotiche, e principalmente gastroenteriche, sono spesso favorite da concomitanti terapie antitrombotiche, in particolare dall’aspirina (Ayalew Tefferi, Vannucchi, and Barbui 2021)
Alla diagnosi, oltre alla poliglobulia, in circa il 50% dei casi sono riportate sia la leucocitosi che la piastrinosi. In uno studio multicentrico che ha incluso 1545 pazienti affetti da PV seguiti per una mediana di circa 7 anni, gli eventi successivi alla diagnosi includevano la progressione fibrotica (9%), le trombosi arteriose (12%), le trombosi venose (9%), le emorragie maggiori (4%) e la trasformazione leucemica (3%). Nel complesso, tra le cause identificabili più frequenti di morte (evento riportato nel 23% dei casi) vi erano le seconde neoplasie, le complicanze trombotiche e la trasformazione leucemica (A. Tefferi et al. 2013)
Il prurito acquagenico è un altro sintomo piuttosto tipico. In uno studio condotto su una coorte di 441 pazienti, il 68% ha riferito di soffrire di prurito, manifestatosi nella maggior parte dei casi prima della diagnosi di PV; nel 15% dei casi, il prurito è stato descritto come insopportabile e invalidante (Siegel, Tauscher, and Petrides 2013). La patogenesi rimane poco nota, con un possibile coinvolgimento dei mastociti, dei basofili e delle relative citochine. Il trattamento si basa sull’uso di antistaminici, basse dosi di corticosteroidi, antidepressivi come la paroxetina o fotochemioterapia con psoralene e raggi UVA, tutti generalmente di limitata efficacia. Il ruxolitinib, e in misura molto minore l’interferone alfa, hanno dimostrato una certa efficacia nel controllo del prurito (Ayalew Tefferi, Vannucchi, and Barbui 2021).
La splenomegalia è clinicamente meno rilevante nella PV rispetto alla MF; tuttavia, in alcuni casi può essere sintomatica. In tali situazioni è indicato il trattamento citoriduttivo con idrossiurea o ruxolitinib, per i pazienti refrattari o intolleranti alla idrossiurea. Un progressivo incremento della splenomegalia, specialmente se associato ad anemizzazione e leucocitosi con comparsa di forme immature nel sangue periferico, può essere il segno di una trasformazione della malattia verso una mielofibrosi post-policitemica la cui diagnosi va formulata in accordo ai criteri ICC 2022 (Arber et al. 2022)(Tabella II), mutuati dai criteri IWG-MRT del 2008 (G. Barosi et al. 2008).
Tabella II: Criteri diagnostici della post PV-MF secondo la classificazione ICC 2022
Fattori di rischio trombotico e stratificazione
La stratificazione di maggior rilievo per il trattamento della PV è formulata per stimare la probabilità di complicanze trombotiche. Gli studi PVSG (Polycythemia vera study group) avevano identificato l’età avanzata, la storia di trombosi e il trattamento con il solo salasso come i principali fattori di rischio per le trombosi (Berk et al. 1986). Di conseguenza, sin da allora, la stratificazione del rischio nella PV ha incluso due categorie: alto rischio (età >60 anni o storia di trombosi) e basso rischio (assenza di entrambi i fattori di rischio). L’European Collaborative Low-dose Aspirin Polycythemia Vera (ECLAP), uno studio multicentrico prospettico condotto su 1638 pazienti affetti da PV, ha confermato che l’età superiore ai 65 anni e una pregressa storia di trombosi rappresentano i fattori di rischio maggiormente significativi per l’insorgenza di eventi trombotici, dimostrando l’effetto protettivo delle basse dosi di aspirina in relazione agli eventi trombotici (Marchioli et al. 2005). Una successiva analisi dello studio ECLAP ha identificato come fattori di rischio indipendenti per l’insorgenza di trombosi arteriose un precedente evento arterioso e l’ipertensione, mentre i fattori di rischio per la trombosi venosa comprendevano un precedente evento venoso e l’età ≥65 anni (Tiziano Barbui et al. 2014), Queste osservazioni sono state confermate in studi successivi che hanno anche identificato l’iperlipidemia e il diabete come fattori di rischio per gli eventi arteriosi e la leucocitosi per gli eventi venosi (Cerquozzi et al. 2017; Paola Guglielmelli et al. 2021). Negli ultimi anni vari altri studi hanno indagato l’impatto della leucocitosi (Tiziano Barbui, Carobbio, and Ferrari 2019) e della carica allelica della mutazione JAK2 V617F sul rischio trombotico. Relativamente alla leucocitosi, i risultati non sono conclusivi; alcuni studi hanno correlato la leucocitosi alla diagnosi con un aumentato rischio di trombosi venose, altri con le trombosi arteriose mentre altri non hanno identificato alcun aumentato rischio trombotico (Ronner et al. 2020). Inoltre, studi più recenti hanno riportato l’associazione tra trombosi venose, incremento del numero assoluto di neutrofili (ANC) (Farrukh et al. 2022) e aumento del rapporto tra neutrofili e linfociti (NLR) (Carobbio et al. 2022). Similmente, l’aumentata carica allelica di JAK2 V617F sembra essere associata ad un aumentato rischio di trombosi venosa, ma non arteriosa (Paola Guglielmelli et al. 2021).
Nonostante le evidenze più recenti, le linee guida attuali del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (Gerds et al. 2022) e dell’European LeukemiaNet (Tiziano Barbui, Tefferi, et al. 2018) definiscono ad alto rischio i pazienti ≥60 anni e/o con pregressa trombosi arteriosa o venosa, mentre i restanti casi sono identificati come a basso rischio trombotico.
Linee generali e criteri di risposta
Ad oggi, non sono ancora disponibili terapie in grado di eradicare il clone neoplastico che dà origine al fenotipo MPN, anche se in alcuni pazienti con PV recenti studi hanno documentato una significativa riduzione, fino alla scomparsa in rari casi, della carica allelica di JAK2 con l’impiego di interferone e ruxolitinib. Le attuali raccomandazioni nella PV (e anche nella TE) sono dirette ad utilizzare strategie di cura intese a ridurre il rischio CV senza aumentare la loro naturale propensione di evoluzione in mielofibrosi e leucemia. La forza di queste raccomandazioni è limitata poiché gli studi clinici randomizzati sono pochissimi e i risultati degli studi osservazionali non consentono sempre una chiara e completa valutazione dei trattamenti. Ulteriori difficoltà derivano dai criteri di risposta terapeutica che variano tra i diversi studi. Al fine di armonizzare questi aspetti e rendere le definizioni uniformi all’interno degli studi clinici, l’European Leukemia Net (ELN) ha pubblicato nel 2009 e rivisto nel 2013 i criteri di risposta nella PV (Giovanni Barosi et al. 2013) (Tabella III).
Tabella III: Definizione di risposta clinico-ematologica nella PV
La risposta molecolare non è richiesta per l’assegnazione di una risposta completa o risposta parziale. La valutazione della risposta molecolare richiede l’analisi molecolare nel DNA estratto da granulociti del sangue periferico. La risposta completa è definita come l’assenza della mutazione preesistente. La risposta parziale si applica solo ai pazienti con almeno il 20% di carico di allele mutante al basale. La risposta parziale è definita come una diminuzione ≥50% della carica allelica.
* Della durata di almeno 12 settimane. †Miglioramento significativo dei sintomi (diminuzione ≥10 punti) nel TSS MPN-SAF.
Terapia per tutti i pazienti indipendentemente dalla categoria di rischio
Il trattamento della PV comprende la salassoterapia, mirata a mantenere l’ematocrito (Hct) sotto il 45%, e la somministrazione giornaliera di aspirina a basso dosaggio in tutti i pazienti, indipendentemente dalla categoria di rischio trombotico. Il valore terapeutico dei salassi nella PV è stato descritto sin dagli albori ed è attualmente supportato sia da studi controllati che non controllati. Tra gli studi controllati lo studio CYTO-PV, randomizzato e controllato, è risultato essere particolarmente significativo; ha coinvolto 365 pazienti con PV, trattati con salassoterapia e/o idrossiurea, assegnati casualmente a un target di ematocrito <45% o 45-50%. Dopo 31 mesi, gli eventi trombotici o i decessi per causa cardiovascolare sono stati registrati in 5 dei 182 pazienti del gruppo Hct <45% (2,7%) e in 18 dei 183 pazienti del gruppo Hct 45-50% (9,8%) (Marchioli et al. 2013). Questo studio randomizzato ha stabilito i fondamenti della pratica clinica attuale riguardo alla necessità di salasso e al target di ematocrito conseguente nei pazienti affetti da PV.
La società italiana di Ematologia (SIE), in collaborazione con le due società italiane di medicina trasfusionale (SIMTI e SIDEM), ha pubblicato le raccomandazioni sulla salassoterapia nella policitemia vera (Tiziano Barbui, Passamonti, et al. 2018).
Il ruolo terapeutico dell’aspirina nel trattamento della PV è stato a lungo ipotizzato e inizialmente ha suscitato perplessità riguardo alle potenziali complicanze emorragiche (Berk P.D et al. 1986). Il suo utilizzo nella pratica clinica è stato definitivamente supportato dallo studio italiano ECLAP (Landolfi et al. 2004). Quest’ultimo studio, prospettico e randomizzato in doppio cieco, ha arruolato 518 pazienti con PV con aspirina a basso dosaggio (100 mg al giorno) o placebo. È stato dimostrato che basse dosi di aspirina si associavano a una significativa riduzione delle morti cardiovascolari e degli eventi non fatali quali ictus, infarto del miocardio, trombosi venose ed embolie polmonari (rischio relativo: 0,4; 95%CI 0,18-0,91; p=0,02) senza aumentare significativamente il tasso di eventi emorragici. Oltre al suo valore come agente antitrombotico, la terapia con aspirina a basso dosaggio è risultata efficace anche nell’alleviare i sintomi microvascolari sia nella PV che nell’ET (Michiels et al. 2006).
Attualmente non ci sono studi pubblicati sull’uso di clopidogrel o altri inibitori di P2Y12 per la profilassi primaria nei pazienti affetti da PV mentre la terapia concomitante con aspirina e anticoagulanti è stata associata a un aumentato rischio di sanguinamento (HR: 5,83; 95% CI, 3,36-10,11; p < 0,001) (Zwicker et al. 2022). Di conseguenza, in presenza della necessità di una terapia anticoagulante, si consiglia di sospendere la terapia antiaggregante. Tuttavia, va specificato che questa strategia non è stata valutata in studi prospettici.
La terapia citoriduttiva non è indicata per la PV a basso rischio e la assenza di beneficio è stata mutuata da uno studio controllato nella TE (Godfrey et al. 2018).
Tuttavia, la terapia citoriduttiva nella PV a basso rischio è talvolta necessaria per (i) ridurre il carico di salassi nei pazienti che necessitano di salassi molto frequenti e continui nel tempo (ii) trattare i sintomi associati alla malattia tra cui prurito, splenomegalia, sintomi costituzionali, (iii) superare la resistenza all’aspirina in termini di controllo dei sintomi microvascolari, (iv) consentire il ripristino delle riserve di ferro nei pazienti in cui i sintomi sono attribuiti alla grave sideropenia e v) ridurre piastrinosi e leucocitosi estreme. A riguardo, in assenza di indicazioni derivanti da studi controllati, è necessario basarsi sull’esperienza ricavata da studi retrospettivi e considerare attentamente le preferenze del paziente nella determinazione del momento opportuno per iniziare il trattamento e nella scelta dell’agente citoriduttivo più adeguato. I farmaci di prima linea di scelta nello scenario particolare includono peg-IFN, preferibilmente per i più giovani, e idrossiurea. Un recente studio randomizzato di fase 2 (LOW-PV) ha confrontato il trattamento con peg-IFN (ropeginterferone alfa-2b, 100 mg di iniezione sottocutanea ogni 2 settimane) + salasso + aspirina a basso dosaggio rispetto a salasso + aspirina a basso dosaggio; 127 pazienti sono stati randomizzati ai due bracci di trattamento; il braccio di trattamento con peg-IFN ha fornito un controllo superiore dell’ematocrito (84% vs 60%) senza differenze significative tra i due bracci di trattamento in termini di eventi avversi di grado 3 o superiori (Tiziano Barbui et al. 2023). Inoltre, la risposta a peg-IFN è stata accompagnata da miglioramenti della conta piastrinica e leucocitaria, della ferritina sierica, dalla riduzione della splenomegalia e dei sintomi. Infine, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con peg-IFN ha sperimentato una riduzione della carica allelica di JAK2. Tuttavia, uno studio più ampio e soprattutto un follow-up più lungo sono necessari per chiarire il ruolo della terapia citoriduttiva nei pazienti a basso rischio al di fuori degli studi clinici controllati (Ayalew Tefferi, Vannucchi, and Barbui 2021)
Trattamento della PV ad alto rischio
Attualmente esiste un ampio consenso sulla necessità di una terapia citoriduttiva nei pazienti ad alto rischio, in aggiunta ai salassi e alla terapia con aspirina. Vi sono inoltre numerose evidenze sul potenziale leucemogeno e/o cancerogeno di alcuni farmaci tra cui clorambucil e pipobromano, che pertanto non sono raccomandati. Al contrario, una serie di studi prospettici ha confermato l’efficacia e la sicurezza della idrossiurea, un antimetabolita che inibisce la sintesi del DNA.
A tal proposito, lo studio pionieristico è stato uno studio PVSG non randomizzato che ha mostrato una minore incidenza di trombosi nei pazienti trattati con idrossiurea, rispetto a una coorte storica trattata con sola flebotomia (6,6% vs 14% a 2 anni) (Fruchtman et al. 1997).
Una recente post hoc analisi su 1042 pazienti affetti da PV dal database ECLAP, ha documentato un vantaggio per l’idrossiurea rispetto alla sola flebotomia, in termini di protezione da eventi cardiovascolari fatali/non fatali e trasformazione fibrotica, mentre i tassi di trombosi venosa erano simili tra le due coorti di trattamento; il tasso di trasformazione leucemica era molto basso in entrambe le coorti dopo un follow-up mediano di circa 3 anni (Tiziano Barbui et al. 2017).
Informazioni riguardanti l’IFN pegilato, nell’ambito della terapia iniziale della PV, si stanno accumulando e attualmente può essere considerata un’opzione alternativa nei pazienti giovani, sebbene non sia stata dimostrata la superiorità rispetto all’HU (Gisslinger et al. 2020; Abu-Zeinah et al. 2021; Bewersdorf et al. 2021). In un recente studio randomizzato che ha confrontato l’IFN pegilato (ropeginterferone alfa-2b; a partire da 100 mcg per via sottocutanea ogni 2 settimane) con l’idrossiurea (a partire da 500 mg/giorno), 257 pazienti con PV con precedente esposizione limitata alla terapia citoriduttiva sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento (Gisslinger et al. 2020); 217 pazienti hanno completato la prima parte dello studio e 171 pazienti sono stati trasferiti alla parte di continuazione dello studio. Una risposta ematologica completa con normalizzazione del volume splenico è stata ottenuta nel 21% dei pazienti trattati con ropeginterferone rispetto al 28% per HU, non soddisfacendo quindi i criteri di non inferiorità. Allo stesso modo, la risposta ematologica senza soddisfare il criterio di risposta per la splenomegalia è stata simile tra i due bracci (rispettivamente 43% e 46%) a 12 mesi, come nel caso della risposta molecolare.
Nella parte di estensione dello studio, i tassi di risposta, inclusa la risposta molecolare, nei pazienti che hanno ricevuto ropeginterferone sono gradualmente migliorati nel tempo ma con una differenza che non ha raggiunto la significatività statistica; tuttavia, a 3 anni di trattamento, un numero significativamente maggiore di pazienti che hanno ricevuto ropeginterferone ha mantenuto la propria risposta ematologica. Il trattamento con ropeginterferone è stato associato a uno spettro di eventi avversi che hanno richiesto riduzioni della dose nel 40% dei pazienti, interruzione della dose nel 23% e sospensione del farmaco a causa di tossicità correlata al farmaco nell’8%. Gli effetti collaterali comuni del trattamento con ropeginterferone includevano affaticamento, anomalie dei test di funzionalità epatica, trombocitopenia e leucopenia. Tuttavia, gli eventi avversi gravi emersi dal trattamento erano simili tra i due bracci e il follow-up troppo breve per valutare differenze nei tassi di trombosi o trasformazione leucemica. Complessivamente, l’idrossiurea rimane il farmaco citoriduttivo di scelta di prima linea nei pazienti più anziani con PV ad alto rischio. Pertanto il peg-IFN è ad oggi un’alternativa nei pazienti più giovani e nelle donne in età riproduttiva.
Attualmente sono tre i farmaci considerati per l’uso nei pazienti intolleranti o resistenti all’idrossiurea: peg-IFN, ruxolitinib e busulfano. Complessivamente, una minoranza di pazienti (10-20%) può essere definita come resistente o refrattaria all’HU. I criteri per definire queste condizioni nella PV sono stati stabiliti dall’ELN e sono riportati in Tabella IV.
In un recente studio clinico di fase II del Myeloproliferative Disorders Research Consortium, 50 pazienti con PV e 65 con ET, refrattari o intolleranti all’HU, hanno ricevuto peg-IFN (dose iniziale di 45 mcg settimanali e titolata fino a un massimo di 180 mcg) con un tasso di risposta complessivo nella PV del 60% (22% di risposta completa). È stato anche notato un miglioramento statisticamente significativo del carico sintomatologico, ma contrastato dagli eventi avversi, per lo più tollerabili; l’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è risultata relativamente bassa intorno al 14%. Inoltre, la terapia con peg-IFN ha indotto una riduzione della carica allelica di JAK2 V617F in alcuni pazienti (Yacoub et al. 2019).
Complessivamente i principali eventi avversi non ematologici del peg-IFN sono una flu-like syndrome nelle prime fasi della terapia, generalmente controllabile con paracetamolo, e una tossicità cronica in circa il 30% dei casi, caratterizzata da astenia, mialgia, perdita di peso o flessione del tono dell’umore o depressione severa, giustificando la sospensione del trattamento.
Nei casi di PV refrattaria/intollerante all’idrossiurea è stata dimostrata l’efficacia di ruxolitinib (un inibitore di JAK1/2); in uno studio di fase III (RESPONSE) che confrontava ruxolitinib (n = 110) con la migliore terapia disponibile (BAT; n = 112) (Alessandro M. Vannucchi et al. 2015), il controllo dell’ematocrito/volume della milza è stato raggiunto nel 60%/40% dei pazienti che ricevevano ruxolitinib rispetto al 20%/0,9% per BAT; il follow-up a 80 settimane ha rivelato che l’83% dei pazienti rimaneva in trattamento con ruxolitinib, mentre l’88% dei pazienti in BAT era passata al trattamento con ruxolitinib. Una superiorità simile nel controllo dell’ematocrito per ruxolitinib rispetto a BAT (62% vs 19%) è stata dimostrata in un successivo studio randomizzato, ma non in cieco, (RESPONSE-2) in pazienti affetti da PV senza splenomegalia che necessitavano di una terapia di seconda linea (Francesco Passamonti et al. 2017). Tra gli effetti avversi più comuni di ruxolitinib vi è la tossicità ematologica (anemia e trombocitopenia), le infezioni (specialmente riattivazioni dell’Herpes Zoster), e l’incremento di incidenza dei tumori della pelle non melanoma.
L’efficacia del busulfano orale (alla dose di 2–4 mg/die) nei pazienti con PV o TE refrattaria o intollerante all’idrossiurea è stata valutata in due studi recenti (Alvarez-Larrán et al. 2014) (Douglas et al. 2017) con tassi di risposta riportati in oltre il 75% dei pazienti; nel primo studio sono stati riportati sei decessi di cui tre per leucemia acuta. Inoltre, sono stati segnalati tre casi di seconde neoplasie, tra cui tumori della pelle, della prostata e del fegato. Le prove a supporto della leucemogenicità del busulfano rimangono non accertate in coorti di pazienti più ampie che hanno tenuto conto di altri fattori di rischio di trasformazione leucemica tra cui età avanzata, la leucocitosi e la durata della malattia (A. Tefferi et al. 2013) (Finazzi et al. 2005). Complessivamente, si raccomanda di utilizzare il farmaco in pazienti molto selezionati con età avanzata (>75 anni) e di considerare periodiche pause (anche di alcuni mesi) dal trattamento. Infine, non è ancora accertato se e quanto peg-IFN, ruxolitinib e busulfano forniscano oltre al loro effetto benefico sull’ematocrito e su altre caratteristiche della malattia, anche una protezione dagli eventi trombotici.
Tabella IV: Definizione di resistenza/intolleranza alla idrossiurea nella PV
Algoritmo per il trattamento della policitemia vera
Nella Figura II viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con PV.
Figura II: Algoritmo per il trattamento della policitemia vera.
La TE è una MPN caratterizzata clinicamente da un persistente aumento della conta piastrinica (>450.000/mmc) ed istologicamente da un quadro midollare di spiccata iperplasia megacariocitaria con serie eritropoietica e granulopoietica circa nei limiti o con più lievi alterazioni morfologiche.
L’incidenza della TE è stimata fra 1,5 e 2,4 per 100.000 persone all’anno. In uno studio svedese, l’incidenza è apparentemente aumentata negli anni 1983-1999 dallo 0,69 al 4,35%, indicando una maggiore capacità diagnostica in funzione dell’introduzione dei contatori automatici. La stima di prevalenza in Italia è di circa 40 casi per 100.000 persone (Ruggeri et al. 2003b). L’età mediana alla diagnosi è compresa fra 50 e 60 anni e il rapporto maschi/femmine è circa 1:1 nei pazienti più anziani. Un secondo picco di incidenza è stato descritto intorno ai 30 anni, particolarmente nelle donne, e anche questo dato potrebbe essere influenzato dalla maggiore probabilità di diagnosi giovanile nelle donne a causa della gravidanza. La TE è la MPN più frequente in età pediatrica e come per la PV, i familiari dei pazienti affetti presentano una maggiore probabilità di sviluppare la malattia.
La TE è una malattia clonale che risulta dalla trasformazione di un progenitore ematopoietico pluripotente. Il più importante fattore di crescita megacariocitario è la trombopoietina (TPO), ma diversamente da quanto accade con l’EPO nella PV, la TPO sierica non è diminuita, anzi è spesso aumentata. La causa di tale aumento è collegata almeno in parte alla ridotta espressione del recettore della trombopoietina MPL. La mutazione V617F di JAK2 è stata descritta in circa il 60% dei casi di TE (Kralovics et al. 2005; Levine et al. 2005; Baxter et al. 2005; James et al. 2005). I pazienti positivi per la mutazione JAK2 V617F presentano un fenotipo ematologico più simile alla PV rispetto a quelli JAK2 negativi (Ayalew Tefferi et al. 2025). In particolare, hanno un ematocrito mediamente più alto, più leucociti e meno piastrine, un quadro midollare ipercellulato e un grado più elevato di iperplasia eritroide e granulocitaria. Mutazioni di MPL, le più frequenti sono W515L e W515K, sono state documentate nel 5-10% dei casi di TE (Pikman et al. 2006). Nel 2013, sono state descritte le mutazioni del gene della Calreticulina (CALR), una proteina che regola il metabolismo del calcio nel reticolo endoplasmatico. Le mutazioni CALR di tipo 1 (delezioni) e tipo 2 (inserzioni), sono state riscontrate in circa il 25-30% dei casi di TE e PMF (Nangalia et al. 2013; Klampfl et al. 2013). In confronto ai casi di TE JAK2 mutati, i pazienti con le mutazioni di CALR sono più giovani, presentano più elevati livelli di piastrine e più bassi valori di leucociti ed emoglobina, hanno una ridotta incidenza di trombosi sia alla diagnosi che nel follow up, e pertanto appartengono più frequentemente alla categoria a basso rischio trombotico (Ayalew Tefferi et al. 2025). Pertanto le tre mutazioni driver nella TE (JAK2, MPL e CALR) confermano la presenza di malattia clonale in circa il 90% dei casi, ma la loro assenza non esclude questa possibilità. Il 10% circa dei casi di TE sono infatti definiti “triplo negativi” (TN). Del tutto recentemente è stato scoperto che alcuni pazienti TN (5-10%) presentano nuove mutazioni cosiddette “non canoniche” nei geni MPL e JAK2 (Cabagnols et al. 2016)(Milosevic Feenstra et al. 2016). Nei restanti casi viene posto il sospetto che non si tratti di malattie clonali, ed è necessario accertarsi tramite il cariotipo e analisi molecolari più estese della presenza di altri eventuali marcatori di clonalità. Altre mutazioni quali SF3B1, SRSF2, U2AF1, TP53 sono riscontrate raramente e si associano a una progressione della malattia e ridotta sopravvivenza (Loscocco, Guglielmelli, and Vannucchi 2020).
Come per la PV, la WHO e la ICC hanno aggiornato nel 2022 i criteri diagnostici anche della TE (Tabella V). Accanto alla conta piastrinica e alla dimostrazione delle mutazioni di JAK2, MPL e CALR, un ruolo diagnostico fondamentale viene assegnato alla istologia midollare, soprattutto nel discriminare le forme di TE da quelle di PMF pre-fibrotica (Arber et al. 2022; Khoury et al. 2022).
Tabella V: Criteri diagnostici della TE.
*Tre o più megacariociti adiacenti senza altre cellule del midollo osseo nel mezzo; nella maggior parte di questi rari cluster si possono osservare ≤ 6 megacariociti; l’aumento di cluster enormi (> 6 cellule) accompagnato da proliferazione granulocitaria è un segno morfologico distintivo della pre-PMF.
†Molto raramente si può verificare un aumento minore delle fibre di reticolina alla diagnosi iniziale (grado 1).
‡Si raccomanda di utilizzare test altamente sensibili per JAK2 V617F (livello di sensibilità < 1%) e CALR e MPL (livello di sensibilità dall’1% al 3%); nei casi negativi, prendere in considerazione una ricerca di mutazioni non canoniche di JAK2 e MPL.
ǁLe cause reattive della trombocitosi includono una varietà di condizioni sottostanti come carenza di ferro, infezione cronica, malattia infiammatoria cronica, farmaci, neoplasia o storia di splenectomia.
Oltre il 50% dei pazienti con TE è asintomatico, e la diagnosi avviene spesso in modo incidentale in seguito al riscontro di una conta piastrinica elevata in un esame emocromocitometrico. Recentemente sono stati pubblicati due studi includendo 2000 casi di TE da parte della Mayo Clinic (Gangat, Karrar, et al. 2024) e dell’Università di Firenze/AOU Careggi (Loscocco et al. 2024). L’età mediana alla diagnosi è risultata di circa 60 anni. I sintomi microcircolatori — come eritromelalgia, parestesie acrali e visione offuscata — sono stati osservati nel 29% dei pazienti. Al momento della diagnosi, i segni clinici comprendevano: splenomegalia palpabile (12%), trombosi arteriose (14%), trombosi venose (8%) ed emorragie maggiori (4,5%). I valori mediani alla diagnosi erano: conta piastrinica 738 × 10⁹/L, emoglobina 14 g/dL, e conta leucocitaria 8,5 × 10⁹/L. Nel follow-up, eventi trombotici arteriosi sono stati documentati nel 13% dei pazienti, mentre la trombosi venosa si è verificata nel 7%. L’incidenza di trombosi arteriose è risultata maggiore nei soggetti con mutazioni JAK2 (14%), seguiti da quelli con MPL (13%), CALR tipo 2 (12%), CALR tipo 1 (11%) e triplo-negativi (6%). Come già descritto per la policitemia vera (PV), anche nei pazienti con TE possono verificarsi trombosi venose in sedi atipiche, come il distretto splancnico e cerebrale, sia alla diagnosi che durante il follow-up.
Inoltre, come in precedenza descritto per la PV, anche la TE ha la tendenza negli anni a trasformarsi in mielofibrosi, la cui diagnosi va formulata in accordo ai criteri ICC 2022 (Arber et al. 2022)(Tabella VI), mutuati dai criteri IWG-MRT del 2008 (G. Barosi et al. 2008).
Tabella VI: Criteri post TE-MF
Il trattamento dei pazienti affetti da trombocitemia essenziale (TE) è guidato principalmente dalla stratificazione del rischio trombotico e mira a ridurre l’incidenza della trombosi nel follow-up. Attualmente non ci sono terapie che siano in grado di prevenire la trasformazione leucemica o fibrotica o che inducano una completa remissione molecolare, citogenetica o morfologica o che migliorino la sopravvivenza.
Classicamente le categorie di rischio nella TE erano le medesime della PV identificando come ad alto rischio i pazienti ≥60 anni e/o con pregressa trombosi arteriosa o venosa, e i restanti come a basso rischio trombotico. Questa stratificazione è stata successivamente rivista ed ad oggi lo score prognostico internazionale rivisto per la trombosi nella ET – revised IPSET-Thrombosis – (T. Barbui et al. 2015) viene più comunemente utilizzato, includendo 4 categorie di rischio: (1) rischio molto basso (età ≤60 anni, nessuna storia di trombosi, JAK2 wild type), (2) rischio basso (età ≤60 anni, nessuna storia di trombosi, variante del gene JAK2), (3) rischio intermedio (età >60 anni, nessuna storia di trombosi, JAK2 wild type) e (4) rischio alto (storia di trombosi o età >60 anni con variante del gene JAK2). In uno studio inclusivo di 1019 pazienti, il rischio di trombosi tra i pazienti nella categoria a rischio molto basso era dell’1,05% all’anno e solo dello 0,44% all’anno tra quelli senza fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione, diabete, iperlipidemia e fumo. Al contrario, il tasso di trombosi tra i soggetti nella categoria a basso rischio era dell’1,59% all’anno in presenza della sola variante del gene JAK2 e del 2,57% per quelli con varianti del gene JAK2 e presenza di fattori di rischio cardiovascolare. I tassi di trombosi erano dell’1,44% e 1,64% all’anno nei pazienti a rischio intermedio e del 2,36% e 4,17% all’anno in quelli ad alto rischio, rispettivamente in assenza e in presenza dei fattori di rischio cardiovascolare.
Per i pazienti affetti da TE a rischio molto basso non è raccomandata alcuna terapia, a meno che non siano presenti importanti fattori di rischio cardiovascolare. Al contrario, è raccomandato l’uso di aspirina a basso dosaggio in tutti i pazienti con TE con mutazione JAK2 a basso rischio, a condizione che non vi siano importanti controindicazioni all’assunzione della terapia antiaggregante. L’aspirina dovrà essere somministrata con cautela quando i valori di piastrine superano 1.500.000/mmc per il rischio emorragico dovuto alla potenziale carenza acquisita del fattore di von Willebrand (Langer and Connell 2021). In generale, non vi è indicazione all’utilizzo della terapia citoriduttiva nei pazienti con TE a rischio molto basso/basso, eccetto che in casi selezionati con importanti sintomi correlati alla malattia e non responsivi all’ aspirina. A tal proposito, in uno studio recente, 382 pazienti ET a basso rischio di età compresa tra 40 e 59 anni e senza trombocitosi estrema sono stati randomizzati alla terapia con aspirina con o senza idrossiurea; dopo un follow-up mediano di 73 mesi, non è stata documentata alcuna differenza significativa tra i due bracci per quanto riguarda gli eventi vascolari, i tassi di trasformazione della malattia e la sopravvivenza (Godfrey et al. 2018).
Recentemente, è stato dimostrato che l’aumentato turnover piastrinico nella ET compromette l’inibizione nell’arco di 24 ore della cicloossigenasi piastrinica-1 (COX-1). Sono stati studiati tre regimi di dosaggio dell’aspirina e i dosaggi 100 mg BID/TID sono risultati similmente efficaci rispetto al dosaggio 100 mg QD nel ridurre l’attivazione piastrinica, misurata a livello sierico dai livelli di trombossano (TX) B2 (Rocca et al. 2020).
Sulla scorta di questi risultati preliminari è stato condotto uno studio multicentrico (ARES), randomizzato, in aperto, di fase II in cui 242 pazienti con TE sono stati randomizzati a 100 mg di aspirina due volte o una volta al giorno e seguiti per un follow up di 20 mesi. Il TXB2 sierico è risultato essere costantemente più basso nel dosaggio 100 mg/BID rispetto al 100 mg/QD (mediana 3,9 ng/ml versus 19,2 ng/ml, p < 0,001). Non si è verificata alcuna emorragia maggiore. Nel gruppo BID rispetto al gruppo QD le emorragie minori sono risultate non significativamente più frequenti (6,6% rispetto a 1,7%) e le trombosi maggiori meno frequenti (0,8% rispetto a 2,5%). Inoltre, i pazienti trattati nel regime BID hanno rilevato una significativa riduzione dei sintomi microvascolari (Rocca et al. 2024).
Pertanto, in presenza di sintomi resistenti all’aspirina, è ragionevole utilizzare un regime di aspirina a basso dosaggio BID piuttosto che QD o agenti antipiastrinici alternativi, a condizione che i pazienti siano attentamente monitorati per i potenziali effetti collaterali, prevalentemente emorragici.
Similmente alla PV, oltre all’aspirina a basso dosaggio, è raccomandata per i pazienti ad alto rischio la terapia citoriduttiva al fine di ridurre il rischio di trombosi. Al contrario, i pazienti di età superiore ai 60 anni con rischio di trombosi intermedio potrebbero non trarre beneficio dalla terapia citoriduttiva, soprattutto in assenza di fattori di rischio cardiovascolare. Queste raccomandazioni si basano sia su studi prospettivi che retrospettivi. I pazienti con TE intolleranti o resistenti all’HU sono gestiti efficacemente con peg-IFN, anagrelide o busulfano.
Sulla scorta dei risultati di pochi trial clinici, l’idrossiurea è stata identificata come il farmaco di prima scelta nei pazienti con TE ad alto rischio. In un importante studio, sono stati randomizzati 114 pazienti per lo più ad alto rischio a idrossiurea (n = 56) o nessun trattamento citoriduttivo (n = 58). Dopo 27 mesi di follow-up, l’incidenza di complicanze trombotiche è stata del 3,6% per il braccio con idrossiurea e del 24% per il braccio di controllo (Cortelazzo et al. 1995).
Due studi randomizzati su ET hanno confrontato l’idrossiurea con anagrelide. Nel primo studio pubblicato nel 2005 (PT-1), 809 pazienti ad alto rischio hanno ricevuto aspirina a basso dosaggio più anagrelide o idrossiurea (Claire N. Harrison et al. 2005). L’idrossiurea è risultata superiore in termini di riduzione del rischio di trombosi arteriosa, sanguinamento e progressione fibrotica. L’anagrelide è invece risultata associata a una minore incidenza di trombosi venose. Il tasso di interruzione del trattamento è risultato significativamente più alto nel braccio con anagrelide. Nel secondo studio (ANAYDRETH), l’anagrelide è stata confrontata con idrossiurea in 259 pazienti ad alto rischio (Gisslinger et al. 2013); non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra il gruppo anagrelide e idrossiurea per quanto riguarda l’incidenza di trombosi arteriosa e venosa, gravi eventi emorragici o trombosi arteriosa e venosa minore, eventi emorragici minori o tassi di interruzione; non sono state segnalate trasformazioni leucemiche o fibrotiche. Va specificato che nello studio PT-1 la diagnosi di TE era in accordo ai criteri diagnostici del PVSG, che non consideravano la distinzione tra TE e PMF prefibrotica.
In uno studio randomizzato di fase III (già citato nella PV), 168 pazienti ad alto rischio di cui 81 affetti da TE, sono stati randomizzati a terapia con idrossiurea o peg-IFN (Yacoub et al. 2019). Dopo un anno di trattamento la risposta ematologica completa è stata documentata rispettivamente nel 37% e nel 35% dei pazienti trattati con idrossiurea o peg-IFN, rispettivamente. Tra i casi valutabili con dimensioni della milza ≥13 cm mediante imaging al basale, 4/37 (11%) trattati con HU e 6/36 (17%) trattati con peg-IFN-α hanno normalizzato il volume splenico; gli studi molecolari e citogenetici disponibili pre- e post-trattamento non hanno mostrato differenze significative. Il trattamento con peg-IFN ha portato a una maggiore riduzione della carica allelica di JAK2 V617F a 24 mesi, ma le risposte istopatologiche sono state più frequenti con idrossiurea. Gli eventi trombotici e la progressione della malattia si sono riscontrate raramente in entrambi i bracci di trattamento, mentre gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati più frequenti con peg-IFN (46% contro 28%).
I criteri per stabilire la risposta dei farmaci citoriduttori (Tabella VII) e la resistenza alla idrossiurea (Tabella VIII) nella ET sono di seguito presentati.
Tabella VII: Definizione di risposta clinico-ematologica nella PV
La risposta molecolare non è richiesta per l’assegnazione di una risposta completa o risposta parziale. La valutazione della risposta molecolare richiede l’analisi molecolare nel DNA estratto da granulociti del sangue periferico. La risposta completa è definita come l’assenza della mutazione preesistente. La risposta parziale si applica solo ai pazienti con almeno il 20% di carico di allele mutante al basale. La risposta parziale è definita come una diminuzione ≥50% del carico di allelico.
* Della durata di almeno 12 settimane.
†Miglioramento significativo dei sintomi (diminuzione ≥10 punti) nel TSS MPN-SAF.
Tabella VIII: Definizione di resistenza alla Idrossiurea nella TE
Nella Figura III viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con TE.
Figura III: Flow-chart di trattamento della TE
Anche se le MPN hanno un picco di incidenza nella sesta o settima decade di vita, sia la PV che la TE vengono diagnosticate anche in donne di età compresa tra 15 e i 40 anni. Tra tutte le MPN nelle donne in età fertile, la TE è di gran lunga la più frequente (oltre l’80% dei casi), seguita dalla PV e ancora più raramente dalla PMF.
La consulenza sulla fertilità dovrebbe essere fornita a tutte le giovani donne con una diagnosi accertata di MPN; tuttavia, va notato che non di rado, nel ~20%-30% dei casi, la MPN viene diagnosticata durante la gravidanza. In generale, nelle donne con TE, il rischio di perdita fetale e complicazioni della gravidanza non è sostanzialmente diverso da quello della popolazione generale (Landtblom et al. 2024). Una storia ostetrica di aborti spontanei ricorrenti nel primo trimestre o tardivi, di diabete gestazionale, ipertensione, pre-eclampsia, insufficienza/distacco di placenta, IUGR, morte fetale o parto pretermine richiedono una maggiore vigilanza in collaborazione con gli ostetrici. Di conseguenza, si raccomanda un approccio gestionale adattato al rischio, tenendo conto della storia ostetrica e del rischio di trombosi intrinseco alla MPN; quest’ultimo, nella TE, è estrapolato dallo score revised IPSET-Thrombosis, già citato e discusso (T. Barbui et al. 2015). Per quanto riguarda le tecniche di procreazione assistita, il rischio di trombosi venosa raddoppia con la fecondazione in vitro (FIVET) (Sennström et al. 2017). Data la mancanza di studi clinici prospettivi nelle gravidanze con MPN, l’uso di eparina a basso peso molecolare (LMWH) profilattica al di fuori del contesto di iperstimolazione ovarica richiede un’attenta valutazione.
Nelle giovani donne con MPN che stanno considerando una futura gravidanza, warfarin e idrossiurea dovrebbero essere evitati a causa del loro potenziale teratogeno. Inoltre, la sicurezza degli anticoagulanti orali diretti per l’uso in gravidanza non è stata stabilita (Areia and Mota-Pinto 2022). L’aspirina a basse dosi è raccomandata per tutte le donne con TE in gravidanza, con la dose BID da considerare nei casi con mutazione JAK2 o in presenza di ulteriori fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, la dose ottimale di aspirina nelle gravidanze in pazienti affette da MPN non è stabilita e richiede ulteriori studi. Nei pazienti con trombocitosi estrema, con una conta piastrinica superiore a 1.000.000/μL, l’AvWS dovrebbe essere esclusa prima di istituire la terapia con aspirina. In generale, non esiste un target ottimale per la conta piastrinica in gravidanza; inoltre, la conta piastrinica tende a calare in ogni trimestre, con il nadir previsto nel terzo trimestre (Gangat, Singh, et al. 2024).
Nella PV, oltre all’aspirina, si deve continuare la flebotomia periodica per mantenere l’Hct < 45%. La terapia citoriduttiva con PEF INF-α è raccomandata in tutte le pazienti ad alto rischio con una precedente storia di trombosi e può essere presa in considerazione anche nelle pazienti a basso rischio con livelli di Hct scarsamente controllati, splenomegalia prominente o perdita fetale ricorrente (Gangat and Tefferi 2021). La terapia anticoagulante pre-partum con LMWH è consigliata solo nelle pazienti con una storia di trombosi venosa e il trattamento deve essere interrotto 24 ore prima del parto. Allo stesso modo, l’LMWH postpartum è raccomandata solo in presenza di una storia di trombosi venosa (Gangat and Tefferi 2021).
Nel complesso, i dati sui modelli riproduttivi e sulla fertilità nelle donne con MPN sono scarsi e la gestione ottimale è guidata principalmente da osservazioni retrospettive ed esperienza personale (Gangat and Tefferi 2021)(Robinson and Harrison 2020). Data la marcata eterogeneità nelle pratiche di gestione, sono urgentemente necessari sforzi collaborativi per generare dati prospettici e sviluppare strategie di gestione basate sull’evidenza per le gravidanze nelle donne con MPN.
La gestione del paziente con MPN in attesa di intervento chirurgico intende prevenire un eccessivo sanguinamento e la trombosi postoperatoria. Sia i bassi che gli alti rischi dovranno ricevere un trattamento citoriduttivo riducendo le piastrine e l’ematocrito a valori normali, anche se non vi sono studi che indichino quale sia la soglia migliore che riduca sia il sanguinamento che la trombosi. Viene raccomandato di sospendere l’aspirina almeno una settimana prima dell’intervento se si prevede che l’intervento chirurgico sia maggiore e abitualmente associato a tendenza emorragica. Dopo la sospensione dell’aspirina, va considerato l’utilizzo dell’eparina a basso peso molecolare nel periodo postoperatorio (Szuber et al. 2022).
La splenectomia indicata per una massiva splenomegalia refrattaria ai trattamenti convenzionali e non o per trombosi portale è ad alto rischio sia di emorragie non fatali (10%) che di trombosi, e la mortalità postoperatoria può raggiungere complessivamente il 10%. Il fattore di rischio principale per le emorragie maggiori è rappresentato dalla trombocitopenia. Si raccomanda di eseguire accertamenti strumentali (in primis l’ecodoppler dei vasi splancnici) 1-2 settimane dopo l’intervento, con lo scopo di escludere trombosi asintomatiche delle vene addominali(Santos et al. 2014)(Malato et al. 2020).
La PMF è una MPN clinicamente caratterizzata da gradi variabili di fibrosi midollare, emopoiesi extramidollare, anemia, leucoeritroblastosi e splenomegalia. Si distinguono una forma “pre-fibrotica” e una forma “fibrotica”(Arber et al. 2022)(Khoury et al. 2022).
L’incidenza annua della PMF è stimata fra 0,2 e 1,3 su 100.000 persone e nella maggior parte dei casi riguarda pazienti con età superiore ai 60 anni (Breccia et al. 2024). Oltre alla forma primaria, la mielofibrosi può rappresentare l’evoluzione della Policitemia Vera (PPV-MF) o della Trombocitemia Essenziale (PET-MF) che avviene in circa il 10-20% dei casi dopo 15-20 anni; queste forme sono collettivamente definite mielofibrosi secondarie.
Nel modello murino la malattia può essere indotta da una prolungata esposizione alla trombopoietina (TPO) o da una diminuita espressione in animali geneticamente modificati (GATA-low) di un fattore trascrizionale (GATA-1) che controlla la maturazione dei megacariociti e degli eritroblasti (Alessandro Maria Vannucchi et al. 2002). La ridotta espressione di GATA-1 è stata dimostrata anche a livello dei megacariociti in preparati bioptici midollari (Alessandro M. Vannucchi et al. 2005); questo dato è stato confermato (Gilles et al. 2017) anche in relazione alla possibilità che inibitori della Aurora Kinasi A riescano a ripristinare la normale espressione di GATA-1 nei megacariociti e che questo possa contribuire all’efficacia clinica di questi farmaci. Il recettore di TPO (MPL) nell’uomo ha ridotta espressione sulle piastrine circolanti cosicché la riduzione della clearance di TPO contribuisce alla proliferazione cellulare, al contempo favorendo il rilascio, da parte dei megacariociti e probabilmente dei monociti del clone neoplastico, di altre citochine riconosciute responsabili di fibrosi midollare e di angiogenesi. Inoltre, MPL è abnormemente glicosilato sebbene come questo possa contribuire alla patogenesi della patologia rimane largamente sconosciuto (Moliterno, Hankins, and Spivak 1998). I megacariociti sono da tempo imputati di rappresentare la cellula più direttamente implicata nei fenomeni di riarrangiamento del microambiente midollare, principalmente attraverso il rilascio di citochine pro-infiammatorie, la neo-angiogenesi midollare, la deposizione di fibre e la osteosclerosi, come vari modelli murini hanno dimostrato. Queste osservazioni rivestono una particolare importanza anche alla luce della disponibilità di farmaci capaci di inibire alcune citochine (tra cui TGF-beta) e/o di inibire le vie di segnalazione attivate dai rispettivi recettori (gli stessi JAK inibitori).
La MF è caratterizzata da una mobilizzazione costitutiva di cellule staminali midollari CD34 positive che avviene prevalentemente nelle fasi più avanzate della malattia attraverso l’azione di enzimi proteolitici (elastasi) di derivazione granulocitaria, oltre che essere dovuta ad un’alterata espressione del recettore CXCR4 sulla membrana delle cellule CD34 positive (Paola Guglielmelli et al. 2007)(Bogani et al. 2008). Il traffico delle cellule CD34 positive dal midollo al sangue è mediato da complesse reazioni che includono chemochine e altri fattori di origine stromale. La emopoiesi extramidollare splenica ed epatica o in altre sedi è interpretata come secondaria all’insediamento e successiva proliferazione in loco di cellule CD34+ migrate dal midollo. Il numero di CD34+ in circolo tende ad aumentare con la progressione di malattia, ma in genere riflette la conta dei blasti osservati morfologicamente nello striscio di sangue. La scoperta della mutazione JAK2 V617F nel 2005 ha rivoluzionato la comprensione dei meccanismi molecolari alla base della MF e delle forme secondarie a PV e ET. La mutazione tipica JAK2 V617F si riscontra nel 50-60% dei casi (Kralovics et al. 2005; Levine et al. 2005; Baxter et al. 2005; James et al. 2005); il valore mediano di carica allelica mutata (VAF, variant allele frequency) è attorno al 50%, con una quota di circa 2/3 dei pazienti che presentando la mutazione in forma omozigote, generalmente associata a maggiore espressività clinica (entità della splenomegalia, sintomi sistemici, ma anche valori tendenzialmente più elevati di ematocrito). Come nella TE, anche nella PMF la mutazione di CALR rappresenta la seconda più frequente (20-30% dei casi), mentre le mutazioni di MPL riguardano circa il 5-10% dei pazienti. C’è una predominanza di mutazioni di tipo 1 di CALR, che si associa anche ad una prognosi migliore rispetto alle altre categorie di mutazioni driver (Rumi et al. 2014; P. Guglielmelli et al. 2015). Nel 10% dei pazienti con diagnosi di MF non vengono attualmente rilevate mutazioni driver e questi casi sono definiti “tripli negativi”. A differenza della TE, quest’ultima categoria è caratterizzata da una prognosi particolarmente infausta (Aguirre et al. 2024).
Accanto alle mutazioni dei geni cosiddetti “driver” della PMF, è stata riportata la presenza di mutazioni più genericamente definite “mieloidi”, in quanto presenti anche in altri disordini mieloidi tra cui le sindromi mielodisplastiche e le leucemie acute. Queste mutazioni, altamente eterogenee e che pertanto per poter essere identificate richiedono approcci “ad alta produttività” quali il next generation sequencing (NGS), coinvolgono geni che funzionalmente possono essere classificati come geni i cui prodotti sono coinvolti nella regolazione della metilazione del DNA, delle proteine istoniche, dello spliceasoma, oppure recettori di citochine, fattori di trascrizione ed oncogeni. Queste mutazioni, che si riscontrano con frequenza minore anche nella PV e nella ET (Loscocco, Guglielmelli, and Vannucchi 2020), sono rappresentate nella Figura IV.
Queste mutazioni sono spesso considerate il primo evento genetico acquisito, capace di innescare un’espansione clonale, seguita successivamente dall’acquisizione di una mutazione driver. Tuttavia, in alcuni casi, l’ordine degli eventi mutazionali può essere inverso. In assenza di mutazioni driver — come nei pazienti con MF o ET triplo-negativi — queste alterazioni rappresentano un utile criterio diagnostico supplementare. È opportuno ricordare che queste stesse mutazioni mieloidi possono essere riscontrate, in assenza di alterazioni ematologiche e cliniche, in individui sani, costituendo il fenomeno della cosiddetta “emopoiesi clonale correlata all’età (ARCH)” (Jaiswal et al. 2014) o “emopoiesi clonale di incerto significato (CHIP)” (Steensma et al. 2015). La rilevanza del riscontro di queste mutazioni sta nel loro valore prognostico, come verrà discusso di seguito.
Figura IV: Mutazioni non-driver nelle MPN in fase cronica e blastica
La diagnosi è fondamentalmente istologica e, secondo i criteri ICC e WHO del 2022 (Arber et al. 2022; Khoury et al. 2022) (Tabella VIII), la PMF viene distinta in due categorie, che potrebbero rappresentare fasi non obbligatorie di transizione dalla prima alla seconda. Nelle fasi iniziali (categoria della “early o pre-PMF”) il midollo può essere ipercellulato con preminente proliferazione granuloblastica e megacariocitaria e riduzione della linea eritroide. L’aspetto che caratterizza questa fase, oltre alle alterazioni morfologiche dei megacariociti, è la presenza di fibrosi midollare di grado non superiore ad 1 secondo i criteri europei di gradazione 0-3, mentre nella forma “overt” il midollo tende ad essere progressivamente ipocellulato con riduzione in particolare della componente eritroide e prevalenza di proliferazione megacariocitaria, con elementi fortemente abnormi sotto il profilo morfologico e con spiccata tendenza alla formazione di cluster coesi. Nella attuale classificazione, la diagnosi viene facilitata dalla presenza di almeno uno dei criteri minori; a differenza della forma “overt” o avanzata di PMF non è presente leucoeritroblastosi. Si noti che le mutazioni di JAK2 V671F, MPL e CALR fanno parte dei criteri maggiori per stabilire la clonalità della malattia. In assenza delle mutazioni driver, la clonalità della malattia può essere dimostrata con una delle mutazioni non driver epigenetiche, le più comuni essendo ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1. I criteri diagnostici della MF sono riportati nella Tabella IX, mentre i criteri di diagnosi di mielofibrosi che si sviluppa dopo PV e TE sono stati presentati sopra nelle Tabelle II e VI.
Tabella IX: Criteri diagnostici della PMF.
* La morfologia dei megacariociti nella PMF pre-PMF e nella PMF conclamata mostra tipicamente un grado più elevato di atipia megacariocitica rispetto a qualsiasi altro sottotipo di MPN; i tratti distintivi dei megacariociti includono megacariociti da piccoli a giganti con una predominanza di gravi difetti di maturazione (nuclei nebulosi, ipolobulati e ipercromatici) e la presenza di cluster anomali grandi e densi (per lo più > 6 megacariociti strettamente adiacenti).
† Si raccomandano test ad alta sensibilità per JAK2 V617F (livello di sensibilità < 1%) e CALR e MPL (livello di sensibilità dall’1% al 3%); in caso di negatività, si raccomanda il test per mutazioni non canoniche di JAK2 e MPL.
‡ Valutato mediante citogenetica o tecniche NGS sensibili; Il rilevamento di mutazioni associate a neoplasie mieloidi (ad es. mutazioni ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2, SF3B1, SRSF2 e TET2) supporta la natura clonale della malattia.
ǁ La monocitosi può essere presente alla diagnosi o svilupparsi nel corso della MF; in questi casi, un’anamnesi di MPN esclude la leucemia mieloide cronica (LMMC), mentre una maggiore carica allelica di varianti per mutazioni driver associate a MPN supporta la diagnosi di MF con monocitosi piuttosto che di leucemia mielomonocitica cronica (LMMC).
I sintomi della PMF possono essere classificati in tre categorie principali: mieloproliferativi, citopenici e costituzionali (Figura V). Il primo gruppo comprende l’epatosplenomegalia, spesso assai marcata e che può rappresentare il sintomo più importante per il paziente. Una splenomegalia massiva può essere dolente, comprimere e dislocare gli organi addominali e favorire la comparsa di ascite e versamenti pleurici e pericardici, oltre a facilitare gli infarti splenici e/o le trombosi addominali.
Figura V: Categorie di sintomi della PMF
Citopenie di varia gravità sono caratteristiche della PMF e sono multifattoriali. L’anemia è la citopenia più comune ed è provocata da diverse cause che includono l’emopoiesi inefficace, il sequestro splenico, l’emolisi ed eventuali perdite emorragiche dal tratto gastrointestinale, per es. da varici esofagee in pazienti con ipertensione portale secondaria o meno a trombosi splancnica. La piastrinopenia può peggiorare il rischio emorragico, mentre la leucopenia è più rara e raramente marcata. Più frequentemente si osserva una leucocitosi con un tipico quadro leuco-eritroblastico, caratterizzato da elementi immaturi della serie granuloblastica nel sangue periferico e da anisopoichilocitosi eritrocitaria con cellule “a goccia”, o dacriociti.
L’elevato turn-over cellulare e l’ematopoiesi extramidollare tipici della malattia possono inoltre indurre uno stato ipercatabolico con sintomi costituzionali, anche severi, quali perdita di peso, astenia, febbre e cachessia.
Diversi sistemi di classificazione del rischio di mortalità sono stati creati per i pazienti con PMF. Negli ultimi anni sono stati sviluppati criteri diagnostici che si basano sulla progressiva introduzioni di variabili genetiche, fino ad uno score basato esclusivamente su variabili genetiche, GIPSS (Figura VI).
Figura VI: Evoluzione dei modelli prognostici nella PMF
Lo score più comunemente utilizzato nella pratica clinica, basato esclusivamente su variabili cinico-ematologiche, è l’International Prognostic Scoring System (IPSS) e utilizza parametri clinici facilmente accessibili (Figura VII) (Cervantes et al. 2009). La presenza di 0, 1, 2 e >3 fattori avversi definisce rispettivamente un rischio basso, intermedio-1, intermedio-2 o alto. Poiché l’IPSS usa dati ottenuti alla diagnosi, è stato sviluppato anche un modello prognostico dinamico (DIPSS) per valutare pazienti osservati durante il decorso della malattia (Francesco Passamonti et al. 2010). Altri parametri clinici prognosticamente significativi ed indipendenti dall’IPSS sono la necessità di trasfusioni entro il primo anno dalla diagnosi e anomalie citogenetiche diverse da +9, 13q- o 20q-, che sono state incorporate nel primo score misto clinico-genetico, definito DIPSS-plus (Gangat et al. 2011). Pazienti a basso rischio IPSS senza un profilo citogenetico sfavorevole hanno un’aspettativa mediana di vita che supera 15 anni. All’opposto, pazienti con un profilo di rischio IPSS alto o intermedio-2 o con necessità trasfusionali o citogenetica sfavorevole hanno un’attesa di vita mediamente inferiore a 5 anni.
Figura VII: Sistemi prognostici IPSS, DIPSS e DIPSS-plus per pazienti con PMF.
Recentemente è stato riconosciuto il valore prognostico dell’assetto mutazionale. Pazienti triplo-negativi per le mutazioni driver hanno una sopravvivenza significativamente inferiore rispetto ai CALR mutati e JAK2 V617F mutati, che a sua volta è ridotta rispetto ai CALR mutati tipo I e simile ai CALR mutati tipo II (Rumi et al. 2014)(P. Guglielmelli et al. 2015). È stato poi riconosciuto che un pannello di 4 geni, ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2, predice, se mutati, una ridotta sopravvivenza ed un maggior rischio di trasformazione leucemica (categoria HMR, ad alto rischio molecolare) (A. M. Vannucchi et al. 2013)(P. Guglielmelli et al. 2014). In seguito anche la mutazione U2AF1 (Q157) è stata inclusa tra quelle della categoria HMR (Ayalew Tefferi, Finke, et al. 2018).
Queste informazioni sono state utilizzate per sviluppare un nuovo modello prognostico (MIPSS70) che incorpora variabili cliniche e molecolari per pazienti con PMF ed età inferiore a 70 anni, quindi potenziali candidati alla procedura trapiantologica; lo score è peraltro parimenti informativo anche per soggetti di età superiore a 70 anni (Paola Guglielmelli et al. 2018)(Ayalew Tefferi, Guglielmelli, et al. 2018). Le variabili sono elencate nella Figura VIII, ed è disponibile un link web free per il calcolo dello score: http://www.mipss70score.it .
Figura VIII: Variabili incluse nello score prognostico MIPSS70.
È stato osservato che lo score MIPSS70 predice con maggiore accuratezza rispetto a IPSS e DIPSS/plus la sopravvivenza, specialmente nelle categorie intermedie di pazienti (Figura IX). La versione MIPSS70 plus incorpora anche informazioni citogenetiche, identificando una categoria citogenetica sfavorevole che include ogni anomalia cariotipica diversa dal cariotipo normale o l’alterazione isolata di 20q-, 13q-, +9, translocazione/duplicazione del chr 1, -Y, or alterazioni dei cromosomi sessuali a parte la -Y. MIPSS70 plus identifica una categoria a rischio molto elevato con sopravvivenza di poco superiore all’anno (Figura IX). Infine, nella versione MIPSS70v2.0 è stata introdotta tra le variabili la presenza della mutazione U2AF1 Q157 e l’anemia corretta per il sesso.
Figura IX: stratificazione prognostica secondo MIPSS7o e MIPSS70 plus.
I sistemi di stratificazione prognostica IPSS e DIPSS sono stati largamente utilizzati nella pratica clinica anche nelle forme secondarie di MF. Studi più recenti hanno però dimostrato che questi modelli non sono altrettanto performanti ed hanno condotto quindi alla descrizione di un modello specifico per questa categoria di MF, definito MYSEC-PM (F. Passamonti et al. 2017). Le variabili e la stratificazione secondo il rischio sono mostrati nella Figura X. Anche per questo modello è disponibile un web tool all’indirizzo http://www.mysec-pm.eu.
Figura X: Lo score prognostico MYSEC-MPM per pazienti con MF secondaria.
Nella PMF, la terapia rimane palliativa, volta a correggere l’anemia, la splenomegalia, i sintomi costituzionali, salvo in alcuni casi in cui il trapianto di midollo osseo può avere un fine curativo.
L’anemia rappresenta una sfida nella gestione della MF, indipendentemente dal fenotipo clinico predominante, dalla presenza di sintomi e splenomegalia, dalla progressione della malattia o dall’effetto mirato di altri trattamenti specifici. L’obiettivo del miglioramento dell’anemia è, oltre alla qualità di vita, il controllo del limite trasfusionale con una riduzione del sovraccarico di ferro e delle sue conseguenze, come infezioni, complicanze endocrine, epatiche e cardiache nei pazienti a lungo termine. La sicurezza e l’efficacia della chelazione del ferro non sono state ampiamente studiate nella MF. Uno studio retrospettivo ha dimostrato che il 48% di 69 pazienti con MF trattati con RUX e deferasirox ha ottenuto una risposta ferrochelante sostenuta per 3 mesi (Elli et al. 2022).
La definizione di anemia nella MF e i criteri di risposta all’anemia sono spesso eterogenei tra i vari studi; recentemente, con l’intento di uniformare, sono stati definiti dei criteri rivisti dell’International Working Group on Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) ed European Leukemia Net (ELN) (Ayalew Tefferi et al. 2024).
I farmaci che hanno mostrato efficacia includono: corticosteroidi, danazolo, eritropoietina, immunomodulanti quali la talidomide e la lenalidomide, anche in combinazione fra loro. Complessivamente questi trattamenti danno risposte non ottimali e non ci sono studi clinici comparativi che permettano di stabilire il miglior trattamento. È indicato un primo approccio con eritropoietina qualora il livello di EPO endogena sia inferiore a 200U/l; in caso di inefficacia è possibile iniziare con un dosaggio pieno (400-600 mg/die) di danazolo per sei mesi, e se necessario, come ulteriore step, si possono utilizzare gli immunomodulanti quali la talidomide a basso dosaggio (50-100 mg/die) o lenalidomide, seppure i risultati complessivi siano piuttosto scarsi.
Per migliorare l’anemia nella MF, è stata esplorata la modifica delle citochine nel microambiente del midollo osseo avendo come target il TGF-β. Luspatercept, una trappola del ligando della via Smad2/3, è in fase di sperimentazione nello studio di fase 3 INDEPENDENCE, dopo i promettenti risultati dello studio di fase II, specialmente quando associato al ruxolitinib (Gerds et al. 2024).
KER-050 è una molecola in fase di sperimentazione che funge da trappola per specifici ligandi del recettore dell’activina di tipo IIA con attività inibitoria nei confronti del TGF-β. Un approccio alternativo per ridurre la sovraespressione di epcidina è stato esplorato con DISC-0974, un anticorpo monoclonale umanizzato antiemojuvelin. Tra i JAKi, momelotinib ha dimostrato un’azione favorente l’eritropoiesi( Gangat and Tefferi 2025).
In molti casi, è necessario ricorrere alla terapia trasfusionale, con il conseguente sovraccarico di ferro. È consigliabile ridurre il sovraccarico di ferro con la terapia ferrochelante nei pazienti candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche, mentre in assenza di opzione trapiantologica non è chiara l’indicazione alla ferrochelazione.
I JAK inibitori agiscono principalmente inibendo l’iperattivazione di JAK-STAT che è presente in tutti i pazienti con mielofibrosi, indipendentemente dal tipo di mutazione driver. Essi vengono pertanto impiegati sia nei casi JAK2 mutati che nei pazienti senza questa mutazione, inclusi i pazienti triplo-negativi.
Ruxolitinib (RUX) è il primo inibitore orale che è in ordine di tempo è stato approvato sia dalla Food and Drug Administration (FDA) che dalla European Medicine Agency (EMA) per la MF.
L’approvazione si è basata sui risultati di due studi di fase III randomizzati nei quali il farmaco è stato comparato contro placebo (COMFORT-1) (Verstovsek et al. 2012) o contro la migliore terapia disponibile prescritta dai centri partecipanti europei (COMFORT-2) (C. Harrison et al. 2012) in pazienti con mielofibrosi primaria o post-trombocitemia o policitemia vera, a rischio intermedio/alto secondo IPSS. I risultati dei due trial hanno mostrato che una più alta proporzione di pazienti trattati con il farmaco ruxolitinib raggiungevano l’end-point primario, che era la riduzione di almeno il 35% della splenomegalia (valutata come volume splenico con risonanza magnetica nucleare, corrispondente a una riduzione di almeno il 50% della splenomegalia valutata con palpazione) dopo 24 settimane nel COMFORT-1 e 48 settimane nel COMFORT-2. Degno di nota è che nel 97% dei pazienti veniva documentata una riduzione della splenomegalia di qualsiasi grado e che il risultato era mantenuto nella grande maggioranza dei rispondenti (80%) (C. N. Harrison et al. 2016). Di grande interesse è il dato sul miglioramento della sopravvivenza globale emerso dal prolungamento della osservazione dei pazienti arruolati nei trial clinici (Cervantes et al. 2013). Peraltro, l’evidenza che il farmaco possa modificare favorevolmente la storia naturale della malattia è attualmente incerta, in considerazione del disegno degli studi che includeva, necessariamente, il cross-over dal gruppo del placebo o della migliore terapia disponibile al braccio con ruxolitinib (Verstovsek et al. 2017)(Cervantes and Pereira 2017). Il RUX ha mostrato efficacia anche sui sintomi sistemici (sudorazioni, prurito, astenia) che nell’arco di 4-6 settimane sono regrediti consentendo un significativo miglioramento della qualità di vita. Il farmaco è risultato ben tollerato anche se si è notato un peggioramento della anemia in circa il 45% dei casi tanto che la necessità di emotrasfusioni è stata del 60% nei pazienti trattati con ruxolitinib e del 38% nei controlli, senza peraltro compromettere i positivi risultati sulla riduzione della splenomegalia e sui sintomi sistemici. Nel 10% dei casi con RUX e in meno del 2% dei controlli, è stata documentata una significativa piastrinopenia. Da notare che la brusca interruzione della terapia si è associata a ripresa rapida della splenomegalia ed aggravamento dei sintomi sistemici tanto da raccomandare una progressiva lenta riduzione del farmaco nei casi in cui è necessaria una sospensione della terapia. Gli eventi avversi più comuni sono rappresentati da episodi infettivi batterici, ma anche da riattivazione virale e infezioni inusuali. È stato riportato un rischio aumentato di sviluppo di tumori della pelle non melanoma, ma non di tumori solidi né di altre neoplasie ematologiche.
La durata mediana della risposta a ruxolitinib è di 3-5 anni. La perdita di risposta si associa ad una sopravvivenza marcatamente ridotta ed è riferita all’acquisizione di progressione clonale, ovvero la comparsa di nuove mutazioni e/o il progressivo aumento della carica allelica di quelle preesistenti (Newberry et al. 2017)(Pacilli et al. 2018).
Fedratinib (FEDR) è un inibitore di JAK2/FLT3 approvato nel 2019 dalla FDA e nel 2021 dall’EMA sia per i pazienti JAKi-naïve, in accordo ai risultati dello studio clinico JAKARTA (Pardanani et al. 2015), sia per i pazienti refrattari/intolleranti a RUX, secondo lo studio JAKARTA-2 (Claire N Harrison et al. 2017)(Claire N. Harrison et al. 2020). L’anemia e la trombocitopenia sono state le reazioni avverse ematologiche più comuni; in particolare, l’anemia di grado 3-4 si è verificata rispettivamente nel 52% e nel 38% dei pazienti negli studi JAKARTA e JAKARTA-2. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, e diarrea in circa la metà dei pazienti. Secondo lo studio JAKARTA, i tassi di risposta sulla milza e sui sintomi con fedratinib nelle MF JAKi-naïve erano rispettivamente del 47% e del 40%. I tassi corrispondenti nei pazienti esposti a RUX erano del 30% e del 27% (JAKARTA 2). Studi più recenti di real-life hanno documentato tassi di risposta variabili tra il 25 e lo 0% per i pazienti precedentemente esposti al RUX (Mascarenhas et al. 2024)(Gangat et al. 2022). Il rischio di encefalopatia di Wernicke, sebbene non chiaramente correlato a FEDR è ben descritto ed evidenziato nella scheda tecnica del farmaco; pertanto, i livelli di tiamina devono essere monitorati prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento.
Né RUX né FEDR sono stati impiegati in pazienti affetti da MF con trombocitopenia grave (< 50 × 109/L) che presentano una malattia più avanzata, un aumentato rischio emorragico, un aumentato carico sintomatologico e complessivamente una sopravvivenza inferiore. A questo proposito, altri due agenti meno mielosoppressivi, pacritinib (PAC) e momelotinib (MMB), sono stati approvati dalla FDA rispettivamente a febbraio 2022 e settembre 2023. PAC é l’unico tra i JAKi ad oggi non approvato dall’EMA.
Il pacritinib (PAC) è un inibitore di JAK2/FLT3 e inibisce anche IRAK1, che regola la sintesi di numerose citochine pro-infiammatorie, tra cui l’IFN di tipo I e il recettore dell’activina di tipo 1 (ACVR1/ALK2). L’efficacia del PAC è stata valutata in due studi randomizzati di fase III. PERSIST-1 ha confrontato il PAC con la migliore terapia disponibile con l’esclusione dei JAKi, in pazienti JAKi-naïve (Mesa, Vannucchi, et al. 2017). PERSIST-2 è stato sviluppato per valutare il PAC a due diversi livelli di dose (200 mg due volte al giorno e 400 mg al giorno), includendo i pazienti precedentemente esposti a RUX (circa il 50% del totale) (Mascarenhas et al. 2018). Nello studio PERSIST-1, PAC alla dose di 400 mg QD ha dimostrato una riduzione significativa e duratura della splenomegalia rispetto alla BAT (19% vs 5%). Tuttavia, le proporzioni di pazienti con la risposta sui sintomi alla settimana 24 erano simili tra i due bracci. Considerando lo studio PERSIST-2, PAC (bracci combinati) era superiore a BAT per la risposta splenica (18% vs 3%) ma non sui sintomi. Lo studio di fase III PACIFICA, in cui PAC 200 mg due volte al giorno è randomizzato con la terapia a scelta dello sperimentatore (incluso RUX a basso dosaggio), sta ora reclutando pazienti con piastrine < 50 × 109/L precedentemente esposti o non esposti a terapia con JAKi.
Momelotinib (MMB) è un inibitore di JAK1/2 che agisce anche su ACVR1 (ALK2). La sua efficacia è stata valutata in 2 studi di fase III; SIMPLIFY-1 (Mesa, Kiladjian, et al. 2017) ha testato la non inferiorità di MMB vs RUX in pazienti JAKi-naïve, mentre SIMPLIFY-2 (Claire N Harrison et al. 2018) ha testato l’efficacia di MMB rispetto alla BAT (RUX nell’89% dei pazienti) in pazienti precedentemente esposti a RUX. Nello studio SIMPLIFY-1, il 26,5% dei pazienti nel braccio MMB e il 29% nel braccio RUX hanno documentato una risposta splenica, raggiungendo la soglia di non inferiorità, non raggiunta per la risposta sui sintomi. Lo studio SIMPLIFY-2 non è riuscito a dimostrare la superiorità di MMB sulla risposta splenica. Va sottolineato che in entrambi gli studi è stata documentata una attività clinica di MMB sull’anemia. Nello studio SIMPLIFY-1, alla settimana 24 il 66,5% dei pazienti con MF trattati con MMB ha raggiunto o mantenuto la trasfusione indipendenza rispetto al 49,3% del braccio con RUX; analogamente, nello studio SIMPLIFY-2, il 40% dei pazienti trattati con MMB non ha richiesto trasfusioni di GR rispetto al 27% del braccio BAT durante l’intero periodo di trattamento. Il recente studio di fase III in cieco, controllato con placebo, MOMENTUM (Verstovsek et al. 2023) ha reclutato pazienti con MF esposti a JAKi con splenomegalia, sintomatici e anemici. I pazienti sono stati randomizzati a MMB alla dose di 200 mg al giorno, o danazolo. Oltre a dimostrare la superiorità di MMB sui sintomi (endpoint primario dello studio), tutti gli endpoint secondari correlati all’anemia hanno documentato la superiorità di MMB rispetto al danazolo.
Altri farmaci in corso di sperimentazione nella MF includono numerosi agenti terapeutici che agiscono sulla regolazione epigenetica, sulla segnalazione intracellulare, sulla telomerasi, sul ciclo cellulare e sull’apoptosi, sull’esportazione nucleare e su numerose citochine pro-fibrotiche. Molte di queste molecole sono testate in prima o seconda linea, in aggiunta ai JAK inibitori oppure in monoterapia. Inoltre, tra gli approcci più promettenti, sono in fase di sviluppo e studio gli inibitori selettivi di JAK2 V617F e approcci immunoterapici in grado di “colpire” la proteina CALR mutata (Loscocco and Guglielmelli 2025).
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT) è l’unico approccio potenzialmente curativo nei pazienti con MF. Tuttavia, la procedura è gravata da una significativa mortalità e morbilità. In uno studio retrospettivo multicentrico su 4142 pazienti con MF sottoposti ad allo-HSCT e seguiti per una mediana di 48 mesi, i tassi di sopravvivenza, recidiva e mortalità non da recidiva a 3 anni erano rispettivamente del 58%, 22% e 29%. Lo studio ha rilevato negli anni più recenti un incremento dell’età mediana dei pazienti trapiantati (mediana 59,3 anni) e l’utilizzo di donatori aploidentici (45,2%). Lo studio ha anche mostrato tassi decrescenti di malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) acuta e cronica, con tassi recenti di GVHD cronica al 23% (D. McLornan et al. 2021).
Uno studio condotto su 2224 pazienti affetti da MF sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT) tra il 2000 e il 2014 ha confrontato due tipi di regime di condizionamento: mieloablativo (MAC; n = 781, età mediana 53 anni) e a intensità ridotta (RIC; n = 1443, età mediana 58 anni) (Donal McLornan et al. 2019). I due gruppi hanno mostrato risultati simili in termini di tempo di attecchimento, incidenza di GVHD acuta di grado 2-4 (MAC 28% vs. RIC 31%), mortalità non correlata a recidiva a 5 anni (MAC 35% vs. RIC 34%) e sopravvivenza globale a 5 anni (MAC 53% vs. RIC 51%). Tuttavia, il gruppo RIC ha evidenziato una tendenza verso un tasso di recidiva più elevato (23% vs. 20%) e una maggiore incidenza di GVHD cronica (31% vs. 27%) rispetto al gruppo MAC. Ulteriori studi hanno confermato l’efficacia dell’allo-HSCT nei pazienti anziani (Hernández‐Boluda et al. 2021) e dell’utilizzo di donatori familiari non compatibili o aploidentici (Raj et al. 2019). In particolare, uno studio condotto su 556 pazienti con MF di età ≥65 anni (età mediana 67 anni, range 65–76) ha riportato una sopravvivenza globale a 5 anni del 40%, una mortalità non da recidiva del 37% e un tasso di recidiva del 25% (Hernández‐Boluda et al. 2021).
La gestione pre-trapianto della splenomegalia marcata nella (MF può includere la splenectomia, la terapia con inibitori di JAK o la radioterapia mirata. Diversi studi hanno suggerito un potenziale beneficio della splenectomia prima del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. In un’analisi retrospettiva condotta su 530 pazienti seguiti per una mediana di 6 anni a partire dall’avvio della ricerca di donatori non familiari (2008–2017), sono state registrate 81 splenectomie, 99 decessi prima del trapianto (90 senza e 9 dopo splenectomia) e 333 trapianti eseguiti (268 senza e 65 dopo splenectomia). L’analisi multivariata non ha evidenziato un aumento del rischio di morte associato alla splenectomia, mentre è stata osservata una maggiore probabilità di esecuzione del trapianto nei primi 4 mesi successivi all’intervento (Bossard et al. 2021). In uno studio su 1195 pazienti con MF sottoposti ad allo-HSCT tra il 2000 e il 2017, la splenectomia (eseguita in 202 casi) è risultata associata a una riduzione della mortalità non da recidiva, a un aumento del rischio di recidiva e a un impatto neutrale sulla sopravvivenza globale post-trapianto. Tuttavia, nei pazienti con splenomegalia marcata (palpabile ≥15 cm), è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza (Polverelli et al. 2021). Le alternative alla splenectomia includono la radioterapia e l’impiego dei JAKi.
Sono in costante aumento le evidenze a supporto della fattibilità e sicurezza dell’’irradiazione splenica nei pazienti affetti da MF pre-allo-HSCT. Recentemente uno studio retrospettivo multicentrico ha incluso 59 pazienti trattati con irradiazione splenica pre-allo-HSCT documentando una riduzione significativa e rapida delle dimensioni della milza nel 97% dei casi, con una riduzione mediana di 5 cm. L’effetto avverso più comune è stato la trombocitopenia, senza una correlazione tra la dose di irradiazione e la tossicità ematologica. La sopravvivenza globale a 3 anni è risultata del 62%, mentre la mortalità non da recidiva a 1 anno è stata del 26%. Complessivamente, l’irradiazione splenica è risultata associata a una riduzione significativa del rischio di recidiva, con un’incidenza a 3 anni pari al 12%, rispetto al 29% nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico senza radioterapia e al 38% di quelli trattati con la splenectomia (Gagelmann et al. 2024).
Il trattamento con JAK inibitori e/o terapie sperimentali è un’ulteriore opzione, i risultati in termini di riduzione del volume splenico e dei sintomi sono dettagliati nel paragrafo precedente.
Il ruolo dei JAKi come parte integrante del protocollo di allo-HSCT è invece ancora oggetto di studio. Un recente lavoro ha confrontato gli esiti del trapianto in tre gruppi di pazienti: coloro che proseguivano la terapia con JAKi dal condizionamento fino all’attecchimento (gruppo PERI), quelli che interrompevano il JAKi all’inizio del condizionamento (gruppo PRE), e quelli che non avevano mai ricevuto inibitori JAK (gruppo NON) (Rathje et al. 2025). Il gruppo PERI ha mostrato un recupero immunitario superiore, caratterizzato da una ripresa precoce delle cellule B e più tardiva delle cellule T γδ e NK, accompagnata da eccellenti tassi di attecchimento e, soprattutto, dall’assenza di incremento della tossicità ematologica o del rischio infettivo. L’incidenza di GVHD acuta di grado II–IV al giorno +100 era più bassa nel gruppo PERI (15%) rispetto ai gruppi PRE (29%) e NON (34%). Analogamente, il tasso di recidiva a un anno era inferiore nel gruppo PERI (9%) rispetto al gruppo PRE (16%) e al gruppo NON (18%). Questi dati indicano che l’impiego peri-trapianto dei JAKi è fattibile e potrebbe offrire vantaggi in termini di attecchimento e profilassi della GVHD, supportando la necessità di ulteriori studi. E’ stato inoltre proposto uno score (MTSS) di predizione del rischio di mortalità associata alla procedura trapiantologica specifico per pazienti affetti da MF (Figura XI), che identifica 4 categorie di rischio: bassa (sopravvivenza a 5 anni del 90%), intermedia (77%), alta (50%), e categoria a rischio molto elevato (32%) (Gagelmann et al. 2019).
Al fine di ottimizzare sia le indicazioni che le procedure del trapianto di cellule staminali emopoietiche nella MF, è stato di recente aggiornato il processo di consenso tra gli esperti afferenti all’EBMT e all’ELN (Kröger et al. 2024). Le principali raccomandazioni di questo aggiornamento includono quanto segue: i pazienti con PMF e un punteggio DIPSS intermedio-2 o alto, oppure un punteggio MIPSS70 o MIPSS70-plus ad alto rischio e un punteggio MTSS a rischio basso o intermedio, dovrebbero essere valutati per allo-HSCT. Tutti i candidati al trapianto con splenomegalia >5 cm al di sotto del margine costale sinistro o con sintomi correlati dovrebbero ricevere una terapia, preferibilmente con JAKi. I donatori sibling HLA-identici restano la fonte preferenziale per il trapianto. Sia il regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) che quello mieloablativo (MAC) sono considerati approcci validi nei pazienti con MF. Inoltre, è raccomandato il monitoraggio delle mutazioni driver per intercettare precocemente la recidiva (Kröger et al. 2024). La clearance delle mutazioni driver al 30° giorno post-trapianto è associata a una minore recidiva e a una migliore sopravvivenza, a prescindere dalla specifica mutazione coinvolta (Gagelmann et al. 2025).
Figura XI: Modello prognostico per la sopravvivenza post-procedura di trapianto di cellule staminali nella mielofibrosi.
Nella Figura XII viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con PMF. Lo score da utilizzare è IPSS/DIPSS, o preferibilmente MIPSS70 plus/v2.0 qualora siano disponibili i risultati delle analisi mutazionali e/o citogenetiche, specialmente nei pazienti con età < 70 anni.
Figura XII: Flow-chart di trattamento della PMF
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