Sindromi mieloproliferative croniche

Pubblicato da Tiziano Barbui e Alessandro M. Vannucchi il 10 Maggio 2019

Contenuti:

INTRODUZIONE

Le neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) classiche bcr/abl negative comprendono la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE) e la Mielofibrosi Primaria (PMF) e sono caratterizzate da espansione clonale di una cellula staminale/progenitrice emopoietica. La loro storia naturale è segnata da complicazioni trombotiche/emorragiche e da una propensione alla trasformazione in mielofibrosi secondaria (MF) e leucemia acuta (LA). Dal 2005 in poi, sono state descritte più di 20 mutazioni e le più frequenti sono la mutazione di JAK2V617F, della Calreticolina (CALR) e di MPL. Queste tre mutazioni sono causa del fenotipo clinico ematologico (“driver mutations”) mentre altre mutazioni nei geni epigenetici come TET2, DNMT3A, IDH1/2, EZH2, ASXL sono associate alla progressione ematologica. Queste scoperte genetiche e gli studi di correlazione tra il genotipo e fenotipo hanno modificato la pratica clinica contribuendo ad un moderno approccio alla diagnosi, prognosi e terapia.

Policitemia Vera

Definizione

La PV è una MPN, caratterizzata:

a) clinicamente, dall’incremento assoluto della massa eritrocitaria, spesso accompagnata da leucocitosi, trombocitosi e splenomegalia;

b) istologicamente, da un quadro di panmielosi con iperplasia eritroide, granulocitaria e megacariocitaria;

c) biologicamente, dall’indipendenza dell’iperplasia eritroide dal fisiologico fattore di crescita, eritropoietina (EPO);

d) geneticamente, dalla mutazione V617F (95% dei casi) o da mutazioni rare localizzate nell’esone 12 del gene di JAK2.

Epidemiologia

L’incidenza della PV è stimata fra 2,3 e 2,8 per 100.000 persone all’anno, con un rapporto maschi/femmine di circa 1,2:1. La prevalenza della malattia è stata valutata in uno studio italiano che ha incluso 10.000 soggetti apparentemente sani tra i 18 e i 65 anni di età, selezionati per un elevato ematocrito e/o una elevata conta piastrinica e seguiti per 5 anni. I risultati hanno indicato una prevalenza di circa 30 casi per 100.000 persone (Ruggeri M, et al 2003). La stima è probabilmente conservativa perché la PV è più frequente nell’età avanzata e, essendo lo studio stato condotto in era pre-JAK2, probabilmente non ha incluso alcuni casi con malattia iniziale. L’età mediana alla diagnosi è 60 anni e la malattia è rara al di sotto dei 40 anni (circa 5% dei casi). Un piccolo numero di casi è stato descritto in età pediatrica (vedi MPN pediatriche) e sono segnalati casi familiari (vedi MPN familiari). Una maggiore probabilità di sviluppare la malattia è stata descritta nei familiari dei pazienti affetti, con un rischio calcolato pari a circa 7 volte rispetto alla popolazione di controllo.

Biologia e Genetica molecolare

Nel 1974, Prchal et al (Prchal JF, 1974) hanno riportato per la prima volta che le colture di cellule emopoietiche di pazienti con PV formavano colonie eritroidi in vitro anche in assenza dell’aggiunta di EPO al terreno di coltura. Questo effetto è stato definito “endogenous (or EPO-independent) erythroid colonies (EEC)”. Successivamente, è stato dimostrato che le EEC di un singolo paziente con PV erano clonali, ovvero esprimevano tutte lo stesso allele della G6PD. Peraltro, il meccanismo responsabile della produzione di EEC rimaneva oscuro. Un importante indizio era l’osservazione che le cellule emopoietiche della PV erano ipersensibili non solo all’EPO, ma anche a molti altri fattori di crescita, facendo sospettare un’alterazione del meccanismo intracellulare di trasduzione del segnale comune ai differenti recettori citochinici.

La ricerca di questo meccanismo è stata coronata con successo nel 2005 quando differenti gruppi di ricerca hanno descritto la mutazione V617F del gene JAK2. La mutazione, originata da una sostituzione G>T al nucleotide 1849 dell’esone 14, causa la sostituzione della valina con la fenilalanina alla posizione 617 della proteina JAK2. Questo residuo è collocato in una parte della proteina (JK2, o pseudochinasi) che ne inibisce l’attività. Pertanto, la sostituzione aminoacidica rende inefficace il meccanismo inibitorio intra-molecolare e, di conseguenza, l’enzima JAK2 diviene costitutivamente attivo. Studi biochimici e sperimentali hanno dimostrato che la mutazione V617F di JAK2 causa l’attivazione citochina-indipendente dei meccanismi di trasduzione del segnale e induce, nei topi, una malattia simile alla PV, con eritrocitosi, bassi livelli di EPO, splenomegalia ed iperplasia midollare (Levine RL, 2008).

Attualmente, la mutazione V617F, e altre mutazioni più rare nell’esone 12 di JAK2, sono considerate un marcatore della malattia ed un possibile bersaglio per trattamenti mirati anche se il ruolo di JAK2 mutato come unico evento patogenetico della PV è dibattuto e attualmente oggetto di ulteriori studi.

Diagnosi

L’organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha pubblicato nel 2016 la revisione della classificazione del 2008 di PV, ET e di PMF (Tabella I).

Tabella I: Criteri diagnostici di PV, TE e MF secondo WHO-2016 (adattata da Barbui T, 2015b)

La precedente classificazione WHO-2008 era focalizzata sui valori soglia dell’emoglobina (Hb) e non considerava quelli dell’ematocrito (Hct) poiché si riteneva che questo parametro esprimesse meglio l’aumento della massa corpuscolare valutata con radioisotopi. Peraltro, studi clinici successivi avevano dimostrato che applicando i valori soglia richiesti dalla WHO-2008 si sottostimava la frequenza di PV rispetto a quanto veniva rilevato sia dall’aumento delle masse ematiche con metodica radioisotopica che dalla morfologia midollare. Quest’ultima è caratteristica della PV e mostra un tipico quadro di iperplasia delle tre serie emopoietiche.

Studi clinici (Barbui T, 2014b; Barbui T, 2014c) hanno accertato che nei casi con mutazione di JAK2, i valori soglia di emoglobina ed ematocrito che distinguevano la PV dalla ET JAK2 mutata, potevano essere inferiori a quelli richiesti dalla WHO-2008, e in questi casi con livelli di Hb e Hct borderline, si rendeva necessaria o la valutazione della massa eritrocitaria con radioisotopi (test attualmente obsoleto e non praticato nella maggior parte dei centri internazionali) o la valutazione morfologica del midollo osseo per differenziare le due entità. Veniva poi precisato che nei maschi con valori di emoglobina > 18,5 g/dl o ematocrito > 55,5% e nelle femmine con valori di emoglobina > 16,5 g/dl o ematocrito > 49,5% la biopsia ossea non era necessariamente richiesta poiché quei valori sono stati considerati un surrogato dell’incremento delle masse corpuscolari. Inoltre, veniva rimossa tra i criteri minori la determinazione delle colonie eritroidi spontanee, data la difficoltà di effettuare il test e la sua scarsa riproducibilità intrapaziente e interlaboratori, e conservato il criterio del calo dei valori plasmatici di eritropoietina.

Nel sospetto di PV viene suggerito il seguente algoritmo (Figura I).

Figura I: Algoritmo per la diagnosi di PV

Manifestazioni cliniche

Anche se la PV può rimanere clinicamente silente, alcuni pazienti presentano sintomi costituzionali, ma le complicazioni cardiovascolari (CV) sono la causa principale di morbilità e mortalità. Nello studio ECLAP (European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera) su 100 pazienti trattati nei maggiori centri ematologici europei, sono stati registrati eventi cumulativi CV non fatali e fatali, rispettivamente nel 3,8% e 1,5% dei pazienti per anno (Marchioli R, 2005).

Oltre agli eventi CV maggiori arteriosi e venosi, è possibile osservare sia alla diagnosi che nel follow-up, trombosi in sedi non usuali quali trombosi epatiche (Budd-Chiari), portali e mesenteriche, ipertensione polmonare e, come descritto in maniera caratteristica per queste malattie, episodi di occlusione microvascolare con eritromelalgia (gonfiore, arrossamento e dolore urente delle dita di mani e piedi), cefalea, e disturbi visivi.

Le manifestazioni emorragiche sono più rare di quelle trombotiche e la sede principale è gastroenterica, spesso favorita da concomitanti terapie antitrombotiche, in particolare aspirina.

Il prurito, tipicamente acqua-genico, è un sintomo frequente e spesso assai disturbante. La patogenesi è poco nota ma è stato riportato che la mutazione V617F di JAK2 può indurre una attivazione costitutiva ed una ipersensibilità alle cellule basofile circolanti e tissutali (Pieri L, 2009). Il trattamento si basa su antistaminici sintomatici, basse dosi di corticosteroidi, antidepressivi come la paroxetina (20 mg al giorno) o fotochemioterapia con psoralene e raggi UVA, tutti generalmente poco efficaci. L’interferone alfa, e in particolare nuove terapie con inibitori di JAK2 o dell’istone deacetilasi (Finazzi G, 2013), si sono dimostrate utili nel controllare questo sintomo.

La splenomegalia è un problema clinico meno rilevante che non nella PMF, almeno nella fase florida della PV, ma in alcuni casi può essere sintomatica. In tal caso, la terapia mielosoppressiva con idrossiurea o con inibitori anti-JAK2 nei casi refrattari/intolleranti alla idrossiurea, è indicata.

Una progressione della splenomegalia, specialmente se associata ad anemizzazione e leucocitosi con comparsa di forme immature nel sangue periferico, può essere il segno di una trasformazione della malattia verso una mielofibrosi post-policitemica (Tabella II) (Barosi G, 2008).

Tabella II: Criteri per la diagnosi di mielofibrosi post-PV e post-TE

Nello studio ECLAP, il principale fattore di rischio associato all’evoluzione mielofibrotica della PV è stato la durata della malattia (Marchioli R, 2005).

La trasformazione in leucemia acuta può essere preceduta o no da una fase spenta di mielofibrosi ed è di regola mieloide con esito quasi sempre fatale. Nello studio ECLAP, fattori di rischio riconosciuti per evoluzione in leucemia acuta e mielofibrosi sono stati l’età, la durata della malattia, la leucocitosi e l’utilizzo di farmaci alchilanti (non idrossiurea da sola), pipobromano o di fosforo radioattivo. In un recente studio osservazionale retrospettivo su 1545 pazienti con PV dopo una mediana di osservazione di 11 mesi, la trasformazione in leucemia acuta è stata accertata nel 3% dei casi. Fattori di rischio erano leucocitosi >15.000 mmc ed età superiore a 61 anni (Tefferi A, 2013).

Condizioni cliniche particolari nei pazienti con sindromi mieloproliferative croniche richiedono un approccio specifico, valutato sulla base della situazione individuale.

Classificazione del rischio

La scelta terapeutica deve basarsi sulla identificazione del rischio CV del singolo paziente e non tanto sulla prevenzione della evoluzione in mielofibrosi e leucemia acuta. Nello studio osservazionale prospettico ECLAP, che ha arruolato 1638 pazienti con PV, si è riconosciuto che l’incidenza di complicazioni arteriose e venose era più elevata nei pazienti di età superiore ai 65 anni (5,0% pazienti per anno) o con una storia di trombosi (4,93% pazienti per anno) che in quelli più giovani senza una storia pregressa di eventi cardiovascolari (2,5% pazienti/anno) (Marchioli R, 2005). Pertanto le due variabili che influenzavano il rischio di trombosi erano l’età e la storia di complicazioni CV. Circa il ruolo prognostico della trombocitosi, i dati disponibili non indicano che gli elevati valori di piastrine siano associati agli eventi trombotici. In uno studio su 1545 pazienti, i fattori prognostici indipendenti dalle trombosi arteriose includevano la leuco-eritroblastosi, l’ipertensione arteriosa, e precedenti episodi di trombosi arteriose. Il cariotipo anormale e la storia di trombosi venose predicevano gli eventi venosi (Barbui T, 2014a). Non è chiaro se il carico allelico di JAK2 mutato abbia un ruolo patogenetico nelle trombosi della PV. Attualmente la percentuale dei pazienti che sviluppano dopo la diagnosi complicazioni CV è dimezzata in confronto a quanto osservato nello studio ECLAP, che ha arruolato pazienti con diagnosi precedente alla scoperta della mutazione di JAK2 (2005). È probabile che tale riduzione sia da ascrivere a una più precoce diagnosi, una migliore gestione dei fattori di rischio CV, l’utilizzo di aspirina e l’osservazione più accurata della soglia terapeutica dell’ematocrito con salassi e chemioterapia (Marchioli R, 2013; Barbui T, 2015a).

In conclusione, gli esperti raccomandano che i pazienti con PV debbano essere stratificati in due categorie di rischio CV: il basso rischio riguarda i pazienti di età inferiore ai 60 anni che non hanno presentato sintomi CV maggiori e l’alto rischio riguarda i pazienti più anziani o quelli con storia pregressa di eventi CV. Altri fattori sopra riportati non hanno al momento studi sufficienti per essere annoverati tra i predittori di rischio da utilizzare nella decisione terapeutica.

Terapia

A. Generalità

Non sono ancora disponibili terapie in grado di eradicare il clone neoplastico che dà origine al fenotipo MPN, anche se in alcuni pazienti con PV recenti studi hanno documentato un significativo calo fino alla scomparsa del carico allelico di JAK2 mutato con l’impiego di interferone. Le attuali raccomandazioni nella PV (e anche nella TE) sono dirette ad utilizzare strategie di cura intese a ridurre il rischio CV senza aumentare la loro naturale propensione di evoluzione in mielofibrosi e leucemia (Barbui T, 2011; Vannucchi AM, 2015a). La forza di queste raccomandazioni è limitata poiché gli studi clinici randomizzati sono pochi. Inoltre, i risultati degli studi osservazionali non consentono una chiara valutazione della terapia poiché hanno inteso primariamente descrivere gli eventi CV e le trasformazioni ematologiche e solo secondariamente riportano i risultati dei diversi farmaci. Ulteriori difficoltà di giudizio derivano dai criteri di risposta terapeutica che variano a seconda degli studi. Al fine di armonizzare questi aspetti e rendere le definizioni uniformi, l’European Leukemia Net (ELN) ha pubblicato nel 2009 i criteri di risposta per la PV e la TE (Barosi G, 2009a).

Utilizzando le attuali conoscenze molecolari ed istopatologiche, l’ELN ha raggiunto il consenso nel suddividere le risposte in tre categorie: clinico-ematologiche, molecolari ed istopatologiche. È stato sottolineato che la definizione di risposta completa, parziale o non risposta vale per comparare i risultati degli studi clinici e che, nei casi singoli, la valutazione della risposta si deve riferire solo alla categoria clinico-ematologica (Tabella III). Tuttavia, il gruppo degli esperti ammette che non è ancora ben noto se queste risposte siano reali surrogati degli eventi clinici quali riduzione di trombosi o di evoluzione ematologica della malattia.

Tabella III: Definizione di risposta clinico-ematologica nella PV (da Barosi G, et al 2009a)

Trattamento dei pazienti a basso rischio

Salassi

L’unico studio che ha valutato in maniera randomizzata e prospettica i risultati della terapia con salassi nella PV risale a più di 30 anni fa (PVSG trial 01) (Berk PD, 1986). In questo studio randomizzato, è stata dimostrata una maggiore sopravvivenza nel braccio trattato con salassi (mediana di sopravvivenza 13,9 anni) rispetto a quello trattato con clorambucile (mediana anni 8,9) o fosforo 32 (mediana 11,8). Questi farmaci causavano un eccesso di mortalità per una maggiore frequenza di leucemie e altri eventi neoplastici ma il tasso di trombosi era significativamente più basso rispetto al braccio trattato con soli salassi (il target dell’ematocrito era 45%). Ciò dimostra che la riduzione delle complicanze CV è maggiormente garantita da un controllo globale della mieloproliferazione piuttosto che dalla riduzione della espansione di una sola linea emopoietica. Sulla base di quanto è noto e sulla scorta di dati fisiopatologici, tutte le raccomandazioni suggeriscono di mantenere l’ematocrito a livelli <45%. Tuttavia, lo studio ECLAP ha messo in dubbio questo dogma e, sulla base di dati che dimostravano come il tasso di trombosi non fosse diverso in rapporto a livelli di ematocrito compresi nel range 40-50%, ha suggerito la necessità di trial prospettici per definire il target di ematocrito ottimale.

Più recentemente, un trial randomizzato, condotto in Italia, e pubblicato nel 2013 (CYTO-PV) (Marchioli R, 2013), ha determinato l’efficacia e la sicurezza di mantenere un ematocrito inferiore al 45% (braccio A), comparato con livelli di ematocrito nel range 45-50% (braccio B). L’endpoint primario dello studio era l’occorrenza di trombosi maggiori (stroke, TIA, infarto del miocardio, occlusioni arteriose periferiche, tromboembolismo venoso) che sono risultate 4 volte più frequenti nel braccio B. Il tasso degli eventi nel braccio B era intorno a 2% pazienti all’anno. Questi risultati dimostrano che per ridurre gli incidenti vascolari è necessario mantenere l’ematocrito inferiore al 45%, sia nei maschi che nelle femmine. Questo si può raggiungere con i salassi e, molto spesso, è necessario utilizzare la chemioterapia con lo scopo anche di controllare la progressione della malattia indicata da leucocitosi progressiva che, in analisi multivariate, è stata dimostrata essere associata agli eventi trombotici congiuntamente all’ematocrito superiore al 45% (Barbui T, 2015a). Nei casi considerati a basso rischio e con malattia stabile non viene indicata terapia citoriduttiva.

Raccomandazioni per la salasso-terapia nella policitemia vera

La società italiana di Ematologia (SIE), in collaborazione con le due società italiane di medicina trasfusionale (SIMTI e SIDEM), ha di recente pubblicato le raccomandazioni sulla salassoterapia nella policitemia vera (Barbui T, 2018):

Quale deve essere il livello di ematocrito (HCT) nella PV. Gli esperti hanno raggiunto il consenso nelle seguenti raccomandazioni: il target dei salassi è di mantenere HCT a livelli inferiori a 45%. Nei pazienti con sintomi quali eritromelalgia persistente, amaurosi, cefalea persistente, i livelli di HCT da raggiungere possono essere più bassi (40-42%). Ancora più bassi livelli di HCT vengono raccomandati in gravidanza in donne con fattori di rischio associati, sia riferiti alla PV che alla gravidanza. Poiché la conseguente sideropenia può danneggiare il feto, viene consigliato l’utilizzo di interferone che consentirà di ridurre il numero di salassi.
Procedure per la salassoterapia nella PV. I salassi devono iniziare il prima possibile dopo la diagnosi di PV, in particolare nelle persone nelle quali, dopo un evento vascolare, si sospetta la malattia ematologica. I salassi dovranno rimuovere 300–450ml di sangue a giorni alterni o due volte alla settimana (fase di induzione). Nella fase successiva, l’ematocrito dovrà essere mantenuto (fase di mantenimento) ai valori target, misurando HCT ogni mese subito dopo la fase di induzione e ogni 2-3 mesi nella fase di mantenimento. Non viene suggerito di somministrare plasma poiché, non appena l’ematocrito scende, vi è il richiamo in circolo del plasma extravascolare. Si raccomanda di controllare la ferritina solo nei casi in cui siano presenti sintomi gravi, quali esofagiti o sindrome delle gambe senza riposo (“restless legs syndrome”). Non è necessario fare terapia citoriduttiva nei casi di trombocitosi post-salassoterapia. Solo se vi sono due accertamenti a distanza di tempo con documentazione di aumenti di 300.000 rispetto al valore basale a distanza di due mesi, potrà essere considerato il sospetto di progressione di malattia. Un numero di 4-5 salassi all’anno non è un motivo per considerare la terapia citoriduttiva; solo per valori di 7-10 salassi/anno, giudicati non accettabili dal paziente, si può considerare la terapia citoriduttiva nei pazienti a basso rischio vascolare. La eritrocitoaferesi dovrà essere eseguita in casi particolari, tenendo in conto gli eventi avversi e i costi della procedura.

Aspirina a basse dosi

Le raccomandazioni di utilizzare 100 mg al giorno di aspirina nella PV come profilassi primaria di eventi vascolari sia arteriosi che venosi si basano sui risultati dello studio ECLAP (randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo) (Landolfi R, 2004). È stato dimostrato che basse dosi di aspirina si associano a una significativa riduzione delle morti cardiovascolari e degli eventi non fatali quali icuts, infarto del miocardio, trombosi venose ed embolie polmonari (rischio relativo 0,4; 95%CI 0,18-0,91; p=0,02) senza aumentare significativamente il tasso di emorragie. L’aspirina deve essere utilizzata con cautela nei casi con precedente storia emorragica.

Trattamento dei pazienti ad alto rischio

Idrossiurea (HU)

Nei pazienti di età superiore ai 60 anni o con precedenti vascolari maggiori, o nei casi di PV con malattia progressiva (aumento della necessità di salassi, leucocitosi e splenomegalia progressiva, comparsa di sintomi sistemici e prurito intrattabile) è indicata una terapia mielosoppressiva in aggiunta ai salassi (Barbui T, 2011; Vannucchi AM, 2015a).

Il farmaco di prima linea è l’idrossiurea (HU), un antimetabolita che inibisce la sintesi del DNA e che in studi di fase II e III ha dimostrato efficacia nella prevenzione secondaria o primaria di nuovi eventi vascolari nei gruppi ad alto rischio. Nella PV l’efficacia antitrombotica della HU è stata dimostrata in uno studio del PVSG che ha trattato solo 51 pazienti seguiti per una mediana di 8 anni (Fruchtman SM, 1997) ma il timore che questo farmaco possa aumentare il rischio di leucemie ha generato grande cautela nel suo utilizzo nei giovani.

Il reale rischio leucemogenico della sola HU è oggetto di grande dibattito poiché è difficile discernere se i rari casi documentati siano dipesi dal farmaco o siano il risultato di una evoluzione biologica intrinseca della malattia. Infatti casi di leucemia sono stati riportati anche in pazienti mai esposti a farmaci citotossici sia nella PV che nella TE (Bjorkholm M, 2011). Per contro, vi è consenso nell’ammettere che la somministrazione sequenziale di farmaci alchilanti (busulfano, clorambucile) e di P32 conduca a un chiaro incremento della frequenza di leucemie (Finazzi G, 2005; Bjorkholm M, 2011).

In uno studio retrospettivo internazionale (Barbui T et al, 2019) con disegno caso-controllo, è stato valutato se l’esposizione ad HU poteva essere responsabile di una più alta incidenza di tumori solidi quali carcinoma, non-melanoma skin-cancer, melanoma e tumori ematologici diversi dalle leucemie. I casi di PV, ET e PMF con neoplasia (n=647) risultavano esposti a HU con la stessa percentuale dei controlli (n=1.234) che durante il follow-up non avevano sviluppato cancro secondario. L’unica eccezione era la proporzione di casi con tumore cutaneo non-melanoma che era significativamente più frequente nei casi rispetto ai controlli. Gli Autori di questo studio hanno concluso raccomandando una attenta sorveglianza dermatologica durante il trattamento con questo farmaco, con particolare attenzione a quei pazienti che prima di iniziare la terapia citoriduttiva avevano avuto problemi dermatologici (Barbui T et al, 2019).

Una minoranza di pazienti (10-20%) può essere resistente o refrattaria all’HU. I criteri per definire queste condizioni nella PV sono stati stabiliti dall’ELN e sono riportati in Tabella IV (Barosi G, 2009b).

Tabella IV: Definizione di resistenza/intolleranza alla idrossiurea nella PV

Interferone-alfa

L’interferone-alfa (IFN-alfa) è stato impiegato nella terapia della PV sulla base della sua attività antiproliferativa sulle cellule staminali emopoietiche e della sua azione su alcune citochine coinvolte nell’emopoiesi. Gli studi pubblicati hanno incluso piccole serie di pazienti non controllate e hanno riportato risposte in circa il 50% dei pazienti per la riduzione dell’ematocrito a valori <45% senza necessità di salassi, nel 77% dei casi per la riduzione della splenomegalia e nel 75% per il controllo del prurito. I principali effetti collaterali sono stati una flu-like syndrome nella maggior parte dei pazienti nelle prime fasi della terapia, generalmente controllabile con paracetamolo, e una tossicità cronica in circa il 30% dei casi, caratterizzata da astenia, mialgia, perdita di peso o depressione severa, che richiede la sospensione del farmaco.

Una migliore tollerabilità ed efficacia è stata recentemente riportata per l’IFN-alfa peghilato, tanto che l’ELN ha suggerito di offrire come prima linea questo farmaco nei giovani con PV ad alto rischio (Barbui T, 2011). A sostegno vi sono attualmente dati che indicano una percentuale di risposte clinico-ematologiche complete secondo i criteri ELN intorno al 70-80% e in alcuni pazienti sono state ottenute risposte molecolari della mutazione di JAK2V617F quasi complete dopo due anni di trattamento (Kiladjian JJ, 2008; Quintas-Cardama A, 2009).Questi importanti risultati da studi non controllati, ottenuti sia in Europa che negli Stati Uniti, hanno stimolato i ricercatori a disegnare studi prospettici randomizzati intesi a valutare l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco sperimentale rispetto allo standard HU. Le incertezze di impiego di IFN-alfa nei casi singoli derivano non solo dalle limitate esperienze cliniche sia pur promettenti, ma anche dai costi di una terapia da fare per tutta la vita e dal profilo di tollerabilità e compliance del farmaco che, va ricordato, non è approvato per questo uso.

Un IFN di nuova generazione, ropeginterferon alfa-2b, rappresenta un avanzamento rispetto ai precedenti, per il processo di peghilazione che offre vantaggi in termine di più alta tollerabilità e per una più lunga emivita, consentendo una singola somministrazione ogni 2-3 settimane. Il farmaco è stato di recente (2019) approvato dall’EMA (ma non è ancora disponibile in Italia), sulla base di uno studio randomizzato che ha confrontato pazienti con PV trattati con ropeginterferon e con HU (Gisslinger H, 2015, Blood). È stato dimostrato che il nuovo IFN si associa a risposte ematologiche ed alla riduzione fino alla scomparsa della necessità di salassi, in una proporzione significativamente più alta di casi rispetto al braccio trattato con HU. Inoltre, viene confermata una riduzione del carico allelico di JAK2V617F. Tuttavia, non vi sono evidenze attualmente disponibili che il farmaco induca una riduzione degli eventi vascolari, che rappresentano il motivo per cui i pazienti con PV debbono essere trattati con citoriduzione. È inoltre in corso di pubblicazione (2019) uno studio randomizzato del consorzio NIH americano di confronto di peginterferon alfa-2a verso HU, che non ha dimostrato un vantaggio di questo interferone in termini di risposta ematologica nella PV e ET in prima linea (ASH 2018).

Ruxolitinib

Fra i farmaci innovativi, il ruxolitinib, JAK1/2 inibitore, è stato approvato dalla FDA e dall’EMA per il trattamento della mielofibrosi e nel 2014 per la policitemia vera, ed è attualmente disponibile anche in Italia. È stato testato in pazienti resistenti o intolleranti alla HU ritenuti ad alto rischio di mortalità. Un primo studio di fase II, ha ottenuto risposte ematologiche complete e parziali nel 97% dei pazienti e questi dati iniziali sono stati confermati in un trial clinico di fase III (RESPONSE trial) (Vannucchi AM, 2015b), in cui ruxolitinib è stato confrontato con la migliore terapia disponibile in pazienti con voluminosa splenomegalia e resistenti/intolleranti alla HU. Il farmaco ha dimostrato di ridurre in maniera significativa i salassi, la splenomegalia e di migliorare i sintomi correlati alla malattia. Simili risultati sono stati ottenuti in pazienti con PV che non presentavano all’esordio splenomegalia e confermano l’efficacia e il favorevole profilo efficacia/sicurezza del farmaco (Passamonti, 2017). Purtroppo questi due trial non sono stati disegnati per ridurre le complicanze vascolari e pertanto rimane ancora incerto se ruxolitinib abbia una attività antitrombotica.

In conclusione, ruxolitinib è in grado di ridurre significativamente la necessità di salassoterapia e di migliorare i sintomi associate alla PV, in particolare il prurito. Dato che la risposta al farmaco non si verifica in tutti i casi, si sta cercando di identificare quali pazienti possono ottenere con maggior frequenza questi vantaggi. È stato proposto che la probabilità di risposta sia maggiore nei casi di PV con splenomegalia, in presenza di sintomi costituzionali nonostante terapia adeguata con HU, e in quelli con progressivo aumento dei leucociti (Kiladjian JJ, 2016)

Busulfano/Pipobromano

Il busulfano, a dosi intermittenti, è un farmaco che può rientrare nella terapia della PV unicamente nei pazienti di età superiore ai 75-80 anni. Questo alchilante, potenzialmente leucemogenico quando assunto in maniera continua per lunghi periodi, non è da prescrivere nei pazienti più giovani.

Il pipobromano si associa a un più significativo alto rischio di leucemia per cui non viene indicato se non in condizioni del tutto particolari.

Algoritmo per il trattamento della policitemia vera

Nella Figura II viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con PV.

Figura II: Algoritmo per il trattamento della policitemia vera