Sindromi mieloproliferative croniche
14 ottobre 2016
XIV Congresso Nazionale SIES
19 ottobre 2016

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Le neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) classiche bcr/abl negative comprendono la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE) e la Mielofibrosi Primaria (PMF) e sono caratterizzate da espansione clonale di una cellula staminale/progenitrice emopoietica. La loro storia naturale è segnata da complicazioni trombotiche/emorragiche e da una propensione alla trasformazione in mielofibrosi secondaria (MF) e leucemia acuta (LA). Dal 2005 in poi, sono state descritte più di 20 mutazioni e le più frequenti sono la mutazione di JAK2V617F, della Calreticolina (CALR) e di MPL. Queste tre mutazioni sono causa del fenotipo clinico ematologico (“driver mutations”) mentre altre mutazioni nei geni epigenetici come TET2, DNMT3A, IDH1/2, EZH2, ASXL  sono associate alla progressione ematologica. Queste scoperte genetiche e gli studi di correlazione tra il genotipo e fenotipo hanno modificato la pratica clinica contribuendo ad un moderno approccio alla diagnosi, prognosi e  terapia.

Policitemia Vera

Definizione

La PV è una MPN, caratterizzata:

a) clinicamente, dall’incremento assoluto della massa eritrocitaria, spesso accompagnata da leucocitosi, trombocitosi e splenomegalia;

b) istologicamente, da un quadro di panmielosi con iperplasia eritroide, granulocitaria e megacariocitaria;

c) biologicamente, dall’indipendenza dell’iperplasia eritroide dal fisiologico fattore di crescita, eritropoietina (EPO);

d) geneticamente, dalla mutazione V617F (95% dei casi) o da mutazioni rare localizzate nell’esone 12 del gene di JAK2.

Epidemiologia

    L’incidenza  della PV è stimata fra 2,3 e 2,8 per 100.000 persone all’anno, con un rapporto maschi/femmine di circa 1,2:1. La prevalenza della malattia è stata valutata in uno studio italiano che ha incluso 10.000 soggetti apparentemente sani tra i 18 e i 65 anni di età, selezionati per un elevato ematocrito e/o una elevata conta piastrinica e seguiti per 5 anni. I risultati hanno indicato una prevalenza di circa 30 casi per 100.000 persone (Ruggeri M, et al 2003). La stima è probabilmente conservativa perché la PV è più frequente nell’età avanzata e, essendo lo studio stato condotto in era pre-JAK2, probabilmente non ha incluso alcuni casi con malattia iniziale. L’età mediana alla diagnosi è 60 anni e la malattia è rara al di sotto dei 40 anni (circa 5% dei casi). Un piccolo numero di casi è stato descritto in età pediatrica (vedi MPN pediatriche) e sono segnalati casi familiari (vedi MPN familiari). Una maggiore probabilità di sviluppare la malattia è stata descritta nei familiari dei pazienti affetti, con un rischio calcolato pari a circa 7 volte rispetto alla popolazione di controllo.

Biologia e Genetica molecolare

Nel 1974, Prchal et al  (Prchal JF, 1974) hanno riportato per la prima volta che le colture di cellule emopoietiche di pazienti con PV formavano colonie eritroidi in vitro anche in assenza dell’aggiunta di EPO al terreno di coltura. Questo effetto è stato definito “endogenous (or EPO-independent) erythroid colonies (EEC)”. Successivamente, è stato dimostrato che le EEC di un singolo paziente con PV erano clonali, ovvero esprimevano tutte lo stesso allele della G6PD. Peraltro, il meccanismo responsabile della produzione di EEC rimaneva oscuro. Un importante indizio era l’osservazione che le cellule emopoietiche della PV erano ipersensibili non solo all’EPO, ma anche a molti altri fattori di crescita, facendo sospettare un’alterazione del meccanismo intracellulare di trasduzione del segnale comune ai differenti recettori citochinici.

La ricerca di questo meccanismo è stata coronata con successo nel 2005 quando differenti gruppi di ricerca hanno descritto la mutazione V617F del gene JAK2. La mutazione, originata da una sostituzione G>T al nucleotide 1849 dell’esone 14, causa la sostituzione della valina con la fenilalanina alla posizione 617 della proteina JAK2. Questo residuo è collocato in una parte della proteina (JK2, o pseudochinasi) che ne inibisce l’attività. Pertanto, la sostituzione aminoacidica rende inefficace il meccanismo inibitorio intra-molecolare e, di conseguenza, l’enzima JAK2 diviene costitutivamente attivo. Studi biochimici e sperimentali hanno dimostrato che la mutazione V617F di JAK2 causa l’attivazione citochina-indipendente dei meccanismi di trasduzione del segnale e induce, nei topi, una malattia simile alla PV, con eritrocitosi, bassi livelli di EPO, splenomegalia ed iperplasia midollare   (Levine RL, 2008).

Attualmente, la mutazione V617F, e altre mutazioni più rare nell’esone 12 di JAK2, sono considerate un marcatore della malattia ed un possibile bersaglio per trattamenti mirati anche se il ruolo di JAK2 mutato come unico evento patogenetico della PV è dibattuto e attualmente oggetto di ulteriori studi.

Diagnosi

L’organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha pubblicato nel 2016 la revisione della classificazione del 2008 di PV, ET e di PMF (Tabella I).

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Tabella I: Criteri diagnostici di PV, TE e MF secondo WHO-2016 (adattata da Barbui T, 2015b)

La precedente classificazione WHO-2008 era focalizzata sui valori soglia dell’emoglobina (Hb) e non considerava quelli dell’ematocrito (Hct) poiché si riteneva che questo parametro esprimesse meglio  l’aumento della massa corpuscolare valutata con radioisotopi. Peraltro, studi clinici successivi avevano dimostrato che applicando i valori soglia richiesti dalla WHO-2008 si sottostimava la frequenza di PV rispetto a quanto  veniva rilevato sia dall’aumento delle masse ematiche con metodica radioisotopica che dalla morfologia midollare. Quest’ultima è caratteristica della PV e mostra un tipico quadro di iperplasia delle tre serie emopoietiche.

Studi clinici (Barbui T, 2014b; Barbui T, 2014c) hanno accertato che nei casi con mutazione di JAK2, i valori soglia di emoglobina ed ematocrito che distinguevano la PV dalla ET JAK2 mutata, potevano essere inferiori a quelli richiesti dalla WHO-2008, e in questi casi con livelli di Hb e Hct borderline, si rendeva necessaria o la valutazione della massa eritrocitaria con radioisotopi (test attualmente obsoleto e non praticato nella maggior parte dei centri internazionali) o la valutazione morfologica del midollo osseo per differenziare le due entità. Veniva poi precisato che nei maschi con valori di emoglobina > 18,5 g/dL o ematocrito > 55,5% e nelle femmine con valori di emoglobina > 16,5 g/dL o ematocrito > 49,5% la biopsia ossea non era necessariamente richiesta poiché quei valori sono stati considerati un surrogato dell’incremento delle masse corpuscolari. Inoltre, veniva rimossa tra i criteri minori la determinazione delle colonie eritroidi spontanee, data la difficoltà di effettuare il test e la sua scarsa riproducibilità intrapaziente e interlaboratori, e conservato il criterio del calo dei valori plasmatici di eritropoietina.

Nel sospetto di PV viene suggerito il seguente algoritmo (Figura I).

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Figura I: Algoritmo per la diagnosi di PV

 

Manifestazioni cliniche

Anche se la PV può rimanere clinicamente silente, alcuni pazienti presentano sintomi costituzionali, ma le complicazioni cardiovascolari (CV) sono la causa principale di morbilità e mortalità. Nello studio ECLAP (European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera) su 100 pazienti trattati nei maggiori centri ematologici europei, sono stati registrati eventi cumulativi CV non fatali e fatali, rispettivamente nel 3,8% e 1,5% dei pazienti per anno (Marchioli R, 2005).

Oltre agli eventi CV maggiori arteriosi e venosi, è possibile osservare sia alla diagnosi che nel follow-up, trombosi in sedi non usuali quali trombosi epatiche (Budd-Chiari), portali e mesenteriche, ipertensione polmonare e, come descritto in maniera caratteristica per queste malattie, episodi di occlusione microvascolare con eritromelalgia (gonfiore, arrossamento e dolore urente delle dita di mani e piedi), cefalea, e disturbi visivi.

Le manifestazioni emorragiche sono più rare di quelle trombotiche e la sede principale è gastroenterica, spesso favorita da concomitanti terapie antitrombotiche, in particolare aspirina.

Il prurito, tipicamente acqua-genico, è un sintomo frequente e spesso assai disturbantE. La patogenesi è poco nota ma è stato riportato che la mutazione V617F di JAK2 può indurre una attivazione costitutiva ed una ipersensibilità alle cellule basofile circolanti e tissutali (Pieri L, 2009). Il trattamento si basa su antistaminici sintomatici, basse dosi di corticosteroidi, antidepressivi come la paroxetina (20 mg al giorno) o fotochemioterapia con psoralene e raggi UVA, tutti generalmente poco efficaci. L’interferone alfa, e in particolare nuove terapie con inibitori di JAK2 o dell’istone deacetilasi (Finazzi G, 2013) , si sono dimostrate utili nel controllare questo sintomo.

La splenomegalia è un problema clinico meno rilevante che non nella PMF, almeno nella fase florida della PV, ma in alcuni casi può essere sintomatica. In tal caso, la terapia mielosoppressiva con idrossiurea o con inibitori anti-JAK2 nei casi refrattari/intolleranti alla idrossiurea, è indicata.

Una progressione della splenomegalia, specialmente se associata ad anemizzazione e leucocitosi con comparsa di forme immature nel sangue periferico, può essere il segno di una trasformazione della malattia verso una mielofibrosi post-policitemica (Tabella II) (Barosi G, 2008).

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Tabella II: Criteri per la diagnosi di mielofibrosi post-PV e post-TE

Nello studio ECLAP, il principale fattore di rischio associato all’evoluzione mielofibrotica della PV è stato la durata della malattia. (Marchioli R, 2005).

La trasformazione in leucemia acuta  può essere preceduta o no da una fase spenta di mielofibrosi  ed è di regola mieloide con esito quasi sempre fatale. Nello studio ECLAP, fattori di rischio riconosciuti per evoluzione in leucemia acuta e mielofibrosi sono stati l’età, la durata della malattia, la leucocitosi e l’utilizzo di farmaci alchilanti (non idrossiurea da sola), pipobromano o di fosforo radioattivo. In un recente studio osservazionale retrospettivo su 1545 pazienti con PV dopo una mediana di osservazione di 11 mesi, la trasformazione in leucemia acuta è stata accertata nel 3% dei casi. Fattori di rischio erano leucocitosi >15.000 mmc ed età superiore a 61 anni (Tefferi A, 2013).

Condizioni cliniche particolari   nei pazienti con sindromi mieloproliferative croniche richiedono un approccio specifico, valutato sulla base della situazione individuale.

Classificazione del rischio

La scelta terapeutica deve basarsi sulla identificazione del rischio CV del singolo paziente e non tanto sulla prevenzione della evoluzione in mielofibrosi e leucemia acuta. Nello studio osservazionale prospettico ECLAP, che ha arruolato 1638 pazienti con PV, si è riconosciuto che l’incidenza di complicazioni arteriose e venose era  più elevata nei pazienti di età superiore ai 65 anni (5,0% pazienti per anno) o con una storia di trombosi (4,93% pazienti per anno) che in quelli più giovani senza una storia pregressa di eventi cardiovascolari (2,5% pazienti/anno) (Marchioli R, 2005). Pertanto le due variabili che influenzavano il rischio di trombosi erano l’età e la storia di complicazioni CV. Circa il ruolo prognostico della trombocitosi, i dati disponibili non indicano che gli elevati valori di piastrine siano associati agli eventi trombotici. In un recente studio su 1545 pazienti, i fattori prognostici indipendenti dalle trombosi arteriose includevano la leuco-eritroblastosi, l’ipertensione arteriosa, e precedenti episodi di  trombosi arteriose. Il cariotipo anormale e la storia di trombosi venose predicevano gli eventi venosi (Barbui T, 2014a). Non è chiaro se il carico allelico di JAK2 mutato abbia un ruolo patogenetico nelle trombosi della PV. Attualmente la percentuale dei pazienti che sviluppano dopo la diagnosi complicazioni CV è dimezzata in confronto a quanto osservato nello studio ECLAP, che ha arruolato pazienti con diagnosi precedente alla scoperta della mutazione di JAK2 (2005). E’ probabile che tale riduzione sia da ascrivere a una più precoce diagnosi, una migliore gestione dei fattori di rischio CV, l’utilizzo di aspirina e l’osservazione più accurata della soglia terapeutica dell’ematocrito con salassi e chemioterapia (Marchioli R, 2013; Barbui T, 2015a).

In conclusione, gli esperti raccomandano che i pazienti con PV debbano essere stratificati in due categorie di rischio CV: il basso rischio riguarda i pazienti di età inferiore ai 60 anni che non hanno presentato sintomi CV maggiori e l’alto rischio riguarda i pazienti più anziani o quelli con storia pregressa di eventi CV. Altri fattori sopra riportati non hanno al momento studi sufficienti per essere annoverati tra i predittori di rischio da utilizzare nella decisione terapeutica.

 

Terapia

A. Generalità

Non sono ancora disponibili terapie in grado di eradicare il clone neoplastico che dà origine al fenotipo MPN, anche se in alcuni pazienti con PV recenti studi hanno documentato un significativo calo fino alla scomparsa del carico allelico di JAK2 mutato con l’impiego di Interferone. Le attuali raccomandazioni nella PV (e anche nella TE) sono dirette ad utilizzare strategie di cura intese a ridurre il rischio CV senza aumentare la loro naturale propensione di evoluzione in mielofibrosi e leucemia (Barbui T, 2011; Vannucchi AM, 2015a). La forza di queste raccomandazioni è limitata poiché gli studi clinici randomizzati sono pochi. Inoltre, i risultati degli studi osservazionali non consentono una chiara valutazione della terapia poiché hanno inteso primariamente descrivere gli eventi CV e le trasformazioni ematologiche e solo secondariamente riportano i risultati dei diversi farmaci. Ulteriori difficoltà di giudizio derivano dai criteri di risposta terapeutica che variano a seconda degli studi. Al fine di armonizzare questi aspetti e rendere le definizioni uniformi, l’European Leukemia Net (ELN) ha pubblicato nel 2009 i criteri di risposta per la PV e la TE (Barosi G, 2009a).

Utilizzando le attuali conoscenze molecolari ed istopatologiche, l’ELN ha raggiunto il consenso nel suddividere le risposte in tre categorie: clinico-ematologiche, molecolari ed istopatologiche. E’ stato sottolineato che la definizione di risposta completa, parziale o non risposta vale per comparare i risultati degli studi clinici e che, nei casi singoli, la valutazione della risposta si deve riferire solo alla categoria clinico-ematologica (Tabella III). Tuttavia, il gruppo degli esperti ammette che non è ancora ben noto se queste risposte siano reali surrogati degli eventi clinici quali riduzione di trombosi o di evoluzione ematologica della malattia.

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Tabella III: Definizione di risposta clinico-ematologica nella PV (da Barosi G, et al 2009a)


Trattamento dei pazienti a basso rischio.

Salassi

L’unico  studio che ha valutato in maniera randomizzata e prospettica i risultati della terapia con salassi nella PV risale a più di 30 anni fa (PVSG trial 01) (Berk PD, 1986). In questo studio randomizzato, è stata dimostrata una maggiore sopravvivenza nel braccio trattato con salassi (mediana di sopravvivenza 13,9 anni) rispetto a quello trattato con clorambucile (mediana anni 8,9) o fosforo 32 (mediana 11,8). Questi farmaci causavano un eccesso di mortalità per una maggiore frequenza di leucemie e altri eventi neoplastici ma  il tasso di trombosi era significativamente più basso rispetto al braccio trattato con soli salassi (il target dell’ematocrito era 45%). Ciò dimostra che la riduzione delle complicanze CV è maggiormente garantita da un controllo globale della mieloproliferazione piuttosto che dalla riduzione della espansione di una sola linea emopoietica. Sulla base di quanto è noto e sulla scorta di dati fisiopatologici, tutte le raccomandazioni suggeriscono di mantenere l’ematocrito a livelli <45%. Tuttavia, lo studio ECLAP ha messo in dubbio questo dogma e, sulla base di dati che dimostravano come il tasso di trombosi non fosse diverso in rapporto a livelli di ematocrito compresi nel range 40-50%, ha suggerito la necessità di trial prospettici per definire il target di ematocrito ottimale.

Recentemente, un trial randomizzato, condotto in Italia, e pubblicato nel 2013 (CYTO-PV) (Marchioli R, 2013), ha determinato l’efficacia e la sicurezza di mantenere un ematocrito inferiore al 45% (braccio A), comparato con livelli di ematocrito nel range 45-50% (braccio B). L’endpoint primario dello studio era l’occorrenza di trombosi maggiori (stroke, TIA, infarto del miocardio, occlusioni arteriose periferiche, tromboembolismo venoso) che sono risultate 4 volte più frequenti nel braccio B. Il rate degli eventi nel braccio B era intorno a 2% pazienti all’anno. Questi risultati dimostrano che per ridurre gli incidenti vascolari è necessario mantenere l’ematocrito inferiore al 45%, sia nei maschi che nelle femmine. Questo si può raggiungere con i salassi e, molto spesso, è necessario utilizzare la chemioterapia con lo scopo anche di controllare la progressione della malattia indicata da leucocitosi progressiva che, in analisi multivariate, è stata dimostrata essere associata agli eventi trombotici congiuntamente all’ematocrito superiore al 45% (Barbui T, 2015a). Nei casi considerati a basso rischio e con malattia stabile non viene indicata terapia citoriduttiva.
Aspirina a basse dosi

Le raccomandazioni  di utilizzare 100 mg al giorno di aspirina nella PV come profilassi primaria di eventi vascolari sia arteriosi che venosi si basano sui risultati dello studio ECLAP (randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo) (Landolfi R, 2004). E’ stato dimostrato che basse dosi di aspirina si associano a una significativa riduzione delle morti cardiovascolari e degli eventi non fatali quali stroke, infarto del miocardio, trombosi venose ed embolie polmonari (rischio relativo 0,4; 95%CI 0,18-0,91; p=0,02) senza aumentare significativamente il tasso di emorragie. L’aspirina deve essere utilizzata con cautela nei casi con precedente storia emorragica.

Trattamento dei pazienti ad alto rischio

Idrossiurea (HU)

Nei pazienti  di età superiore ai 60 anni o con precedenti vascolari maggiori, o nei casi di PV con malattia progressiva (aumento della necessità di salassi, leucocitosi e splenomegalia progressiva, comparsa di sintomi sistemici e prurito intrattabile) è indicata una terapia mielosoppressiva in aggiunta ai salassi (Barbui T, 2011; Vannucchi AM, 2015a).

Il farmaco di prima linea è l’idrossiurea (HU), un antimetabolita che inibisce la sintesi del DNA e che in studi di fase II e III ha dimostrato efficacia nella prevenzione secondaria o primaria di nuovi eventi vascolari nei gruppi ad alto rischio. Nella PV l’efficacia antitrombotica della HU è stata dimostrata in uno studio del PVSG che ha trattato solo 51 pazienti seguiti per una mediana di 8 anni (Fruchtman SM, 1997) ma il timore che questo farmaco possa aumentare il rischio di leucemie ha generato grande cautela nel suo utilizzo nei giovani.

Il reale rischio leucemogenico della sola HU è oggetto di grande dibattito poiché è difficile discernere se i rari casi documentati siano dipesi dal farmaco o siano il risultato di una evoluzione biologica intrinseca della malattia. Infatti casi di leucemia sono stati riportati anche in pazienti mai esposti a farmaci citotossici sia nella PV che nella TE (Bjorkholm M, 2011). Per contro, vi è consenso nell’ammettere che la somministrazione sequenziale di farmaci alchilanti (busulfano, clorambucile) e di P32 conduca a un chiaro incremento della frequenza di leucemie (Finazzi G, 2005; Bjorkholm M, 2011).

Una minoranza di pazienti (10-20%) può essere resistente o refrattaria all’HU. I criteri per definire queste condizioni nella PV sono stati stabiliti dall’ELN e sono riportati in Tabella IV (Barosi G, 2009b).

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Tabella IV: Definizione di resistenza/intolleranza alla Idrossiurea nella PV

Interferone-alfa

L’interferone-alfa (IFN-alfa)  è stato impiegato nella terapia della PV sulla base della sua attività antiproliferativa sulle cellule staminali emopoietiche e della sua azione su alcune citochine coinvolte nell’emopoiesi. Gli studi pubblicati hanno incluso piccole serie di pazienti non controllate e hanno riportato risposte in circa il 50% dei pazienti per la riduzione dell’ematocrito a valori <45% senza necessità di salassi, nel 77% dei casi per la riduzione della splenomegalia e nel 75% per il controllo del prurito. I principali effetti collaterali sono stati una flu-like syndrome nella maggior parte dei pazienti nelle prime fasi della terapia, generalmente controllabile con paracetamolo, e una tossicità cronica in circa il 30% dei casi, caratterizzata da astenia, mialgia, perdita di peso o depressione severa, che richiede la sospensione del farmaco.

Una migliore tollerabilità ed efficacia è stata recentemente riportata per l’IFN-alfa peghilato, tanto che l’ELN ha suggerito di offrire come prima linea questo farmaco nei giovani con PV ad alto rischio (Barbui T, 2011). A sostegno vi sono attualmente dati che indicano una percentuale di risposte clinico-ematologiche complete secondo i criteri  ELN intorno al 70-80% e in alcuni pazienti sono state ottenute  risposte molecolari della mutazione di JAK2V617F quasi complete dopo due anni di trattamento (Kiladjian JJ, 2008; Quintas-Cardama A, 2009).Questi importanti risultati da studi non controllati, ottenuti sia in Europa che negli Stati Uniti, hanno stimolato i ricercatori a disegnare studi prospettici randomizzati intesi a valutare l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco sperimentale rispetto allo standard HU. Le incertezze di impiego di IFN-alfa nei casi singoli derivano non solo dalle limitate esperienze cliniche sia pur promettenti, ma anche dai costi di una terapia da fare per tutta la vita e dal profilo di tollerabilità e compliance del farmaco che, va ricordato, non è approvato per questo uso.

Busulfano/Pipobromano

Il terzo farmaco che può essere impiegato in pazienti di età superiore ai 70 anni è il busulfano a dosi intermittenti. Questo alchilante, potenzialmente leucemogenico quando assunto in maniera continua per lunghi periodi, non è da prescrivere nei pazienti più giovani.

Il pipobromano si associa a un più significativo alto rischio di leucemia per cui non viene indicato se non in condizioni del tutto particolari.

Ruxolitinib

Fra i farmaci innovativi, il ruxolitinib, JAK1/2 inibitore, è stato approvato dalla FDA e dall’EMA per il trattamento della mielofibrosi e nel 2014 per la policitemia vera. In Italia sono in corso le procedure per la rimborsabilità e pertanto non è attualmente disponibile. E’ stato testato in pazienti resistenti o intolleranti alla HU ritenuti ad alto rischio di mortalità. Un primo studio di fase II, ha ottenuto risposte ematologiche complete e parziali nel 97% dei pazienti e questi dati iniziali sono stati confermati in un recente trial clinico di fase III (RESPONSE trial) (Vannucchi AM, 2015b) in cui ruxolitinib è stato confrontato con la migliore terapia disponibile in pazienti con voluminosa splenomegalia e resistenti/intolleranti alla HU. Il farmaco ha dimostrato di ridurre in maniera significativa i salassi, la splenomegalia e di migliorare i sintomi correlati alla malattia. Purtroppo lo studio non è stato designato per ridurre le complicazioni vascolari e pertanto rimane ancora incerto se ruxolitinib ha una attività antitrombotica.
Algoritmo per il trattamento della policitemia vera 

Nella Figura II viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con PV.

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Figura II: Algoritmo per il trattamento della policitemia vera 

 

Trombocitemia Essenziale

Definizione

La TE è una MPN caratterizzata clinicamente da un persistente aumento della conta piastrinica (>450.000/mmc) ed istologicamente da un quadro midollare di spiccata iperplasia megacariocitaria con normali serie eritropoietica e granulopoietica.

Epidemiologia

L’incidenza della TE è stimata fra 1,5 e 2,4 per 100.000 persone all’anno…. In uno studio svedese, l’incidenza è apparentemente aumentata negli anni 1983-1999 dallo 0,69 al 4,35%, indicando una maggiore capacità diagnostica in funzione dell’introduzione dei contatori automatici. …. La stima di prevalenza in Italia è di circa 40 casi per 100.000 persone (Ruggeri M, 2003). L’età mediana alla diagnosi è compresa fra 50 e 60 anni e il rapporto maschi/femmine è circa 1:1 nei pazienti più anziani. Un secondo picco di prevalenza è stato descritto intorno ai 30 anni, particolarmente nelle donne, e anche questo dato potrebbe essere influenzato dalla maggiore probabilità di diagnosi giovanile nelle donne a causa della gravidanza. La TE è la MPN più frequente nei bambini e, come per la PV, i familiari dei pazienti affetti presentano una maggiore probabilità di sviluppare la malattia.

Biologia e Genetica molecolare

La TE è una malattia clonale che risulta dalla trasformazione di un progenitore ematopoietico pluripotente. Il più importante fattore di crescita megacariocitario è la trombopoietina (TPO), ma diversamente da quanto accade con l’EPO nella PV, la TPO sierica non è diminuita, anzi è spesso aumentata. La causa di tale aumento riguarda almeno in parte alla ridotta espressione del recettore della trombopoietina MPL.

La mutazione V617F di JAK2 è stata descritta in circa il 60% dei casi di TE. I pazienti positivi per la mutazione presentano un fenotipo ematologico più simile alla PV rispetto a quelli negativi. In particolare, hanno un ematocrito mediamente più alto, più leucociti e meno piastrine, un quadro midollare ipercellulare e con un grado più elevato di iperplasia eritroide e granulocitaria.

Mutazioni di MPL, le più frequenti delle quali sono W515L e W515K, sono state osservate nel 3-7% dei casi di TE.

Nel 2013, è stata descritta la mutazione somatica del gene della Calreticolina (CALR), una proteina che regola il metabolismo del calcio nel reticolo endoplasmatico delle cellule. CALR mutata di tipo 1 (delezioni) e 2 (inserzioni), viene riscontrata in circa il 30% dei casi con TE e PMF che di regola sono JAK2 negativi. In confronto con i casi JAK2 mutati, i pazienti con la mutazione di CALR sono più giovani, presentano più elevati livelli di piastrine e più bassi valori di leucociti ed emoglobina, hanno meno trombosi e appartengono più frequentemente alla categoria a basso rischio vascolare (Finazzi G, 2014).

Pertanto le tre mutazioni driver nella trombocitemia (JAK2, MPL e CALR) confermano la presenza di malattia clonale (la situazione è del tutto sovrapponibile nella  PMF) in circa l’80% dei casi ma la loro assenza non esclude questa possibilità. Il 20% dei casi  sono pertanto “tripli negativi” e del tutto recentemente è stato scoperto che alcuni di questi ultimi (5-10%) presentano nuove mutazioni cosiddette “non canoniche” nei geni MPL e JAK2. Nei restanti casi viene posto il sospetto che non si tratti di malattie clonali.

Altre mutazioni di TET2, IDH, ASXL1 or DNMT3A, sono trovate occasionalmente e si associano alla evoluzione blastica della malattia.

Diagnosi

Come per la PV, la WHO nel 2016 ha aggiornato i criteri diagnostici anche della TE (Tabella I). Accanto alla conta piastrinica e alla dimostrazione delle mutazioni di JAK2, MPL e CALR, un ruolo diagnostico fondamentale viene assegnato alla istologia midollare. In particolare, vengono introdotti nuovi concetti diagnostici che separano la TE in forme “vere” e in forme da definire come “iniziali mielofibrosi” (early PMF) sulla base della morfologia dei megacariociti. Anche se questa distinzione dovrà essere meglio riconosciuta tra gli anatomopatologi, vi sono attualmente dati clinici che dimostrano una diversa storia naturale della TE in confronto con la early-PMF. Quest’ultima va incontro con maggiore rapidità a trasformazione in mielofibrosi franca e a leucemia acuta e ha una sopravvivenza significativamente più ridotta rispetto alla vera TE. Per contro, le due entità hanno mostrato la stessa tendenza a sviluppare le complicazioni vascolari.

Manifestazioni cliniche

La trombosi è la più frequente complicanza clinica della TE. In due studi clinici randomizzati, il tasso cumulativo di eventi CV maggiori (stroke, infarto del miocardio, arteriopatie periferiche e tromboembolismo venoso) registrati durante un periodo di osservazione di circa 3 anni era compreso fra 2,7 e 6,2 per 100 pazienti all’anno (Cortelazzo S, 1995Harrison CN, 2005). Rispetto alla PV sono più frequenti le trombosi microvascolari, tipicamente l’eritromelalgia, ma anche gli attacchi ischemici transitori cerebrali, i disturbi del visus e le parestesie diffuse.

Anche le complicanze emorragiche sono più frequenti nella TE che nella PV perché sono correlate alla elevata conta piastrinica. La spiegazione di questo apparente paradosso risiede nel fatto che i pazienti con trombocitosi estrema (>1.500.000 piastrine/mmc) presentano una riduzione dei multimeri a più alto peso molecolare del fattore di von Willebrand, e quindi una malattia di von Willebrand acquisita. Se questa condizione si associa a manifestazioni emorragiche deve essere trattata normalizzando il numero di piastrine con terapia mielosoppressiva (Tefferi A, 2015). Una conseguenza pratica di questa osservazione è che la somministrazione di aspirina o di altri farmaci antiaggreganti piastrinici a pazienti con spiccata trombocitosi può aumentare significativamente il rischio emorragico.

Il prurito, la splenomegalia e le trasformazioni ematologiche descritte per la PV possono essere osservate anche in pazienti con TE, ma in genere con minore frequenza ed intensità, e sono trattate come più sopra descritto.

Anche la TE come in precedenza descritto per la PV, ha la tendenza negli anni di trasformarsi in mielofibrosi franca. I criteri diagnostici sono presentati nella Tabella II.

Classificazione del rischio

Del tutto recentemente (Barbui T, 2012; Barbui T, 2015b) è stato sviluppato uno score di rischio per trombosi nella TE chiamato IPSET-thrombosis (International Prognostic Score for Thrombosis in ET). IPSET-trombosi conferma che età >60 anni e storia di trombosi sono fattori indipendenti di futuri eventi vascolari ma ha anche incluso nella valutazione di rischio la mutazione di JAK2 e i generici fattori di rischio quali diabete, ipertensione, fumo.

Nella Figura III vengono indicati i rate annuali di eventi trombotici maggiori aggiungendo ai fattori di rischio convenzionali la presenza o assenza della mutazione di JAK2

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Figura III: Influenza dei fattori di rischio CV e della mutazione di JAK2 sul tasso di eventi vascolari nel basso e nell’alto rischio di TE

L’assenza di fattori di rischio vascolari, l’età inferiore a 60 anni e la assenza della mutazione di JAK2 identificano un sottogruppo di TE definiti a rischio molto basso con rate di eventi vascolari paragonabili alla popolazione normale. Pertanto in questo gruppo non viene indicata la profilassi primaria con aspirina poiché il rischio emorragico è atteso superare il beneficio  di ridurre le trombosi incidenti. Per contro nei bassi rischi con la combinazione di JAK2 mutato e di presenza di fattori di rischio CV, il rate di eventi è paragonabile a quello dell’alto rischio. In questo gruppo è ragionevole una stretta osservazione e probabilmente si dovranno valutare nuove forme di profilassi primaria. La trombocitosi estrema deve essere considerata un fattore di rischio più per le complicanze emorragiche che per quelle trombotiche.

Terapia

Trattamento dei pazienti a basso rischio

I pazienti con TE a basso rischio (età <60 anni e assenza di precedenti trombotici) non devono essere di regola trattati con terapia citoriduttiva data la bassa incidenza di trombosi e i possibili effetti collaterali dei farmaci citoriduttori (Barbui T, 2011; Vannucchi AM, 2015). Per quanto riguarda l’aspirina, non vi sono studi randomizzati che abbiano stabilito l’efficacia e la sicurezza del farmaco nella profilassi primaria delle complicazioni CV nella TE. Mentre non vi sono riserve per il suo impiego come profilassi secondaria, non è chiaro se il bilancio fra benefici e rischi emorragici sia favorevole nel basso rischio in assenza della mutazione di JAK2 e di fattori di rischio CV. Peraltro, nella TE JAK2 mutata l’aspirina è indicata come profilassi primaria. Le raccomandazioni dell’ELN sono di usare 100 mg al giorno di aspirina per controllare i sintomi microvascolari quali eritromelalgia, disturbi transitori del visus, disartria, scotomi, amaurosi fugace ed emicrania (Barbui T, 2011). Si dovrà usare aspirina con cautela quando i valori di piastrine superano 1.500.000/mmc per il rischio emorragico dovuto a carenza acquisita di fattore von Willebrand e quando vi è contemporanea assunzione di anagrelide per il sinergistico effetto sulla funzione piastrinica.

Trattamento dei pazienti ad alto rischio

Sulla scorta  dei risultati di due trial clinici, ELN ha confermato che HU è il farmaco di prima scelta anche nei pazienti con TE ad alto rischio CV. Il primo trial è uno studio italiano che ha randomizzato pazienti con TE ad assumere HU o nessun trattamento citotossico.  Nel braccio HU gli eventi cardiovascolari maggiori sono risultati pari a 1,6% pazienti/anno contro 10% pazienti/anno nel gruppo non trattato. Il rischio di leucemia in questo gruppo seguito per molti anni era legato all’assunzione sequenziale di alchilanti e non sembrava incrementato nel gruppo trattato con solo HU (Cortellazzo S, 1995).

Sulla scorta  dei risultati di due trial clinici, ELN ha confermato che HU è il farmaco di prima scelta anche nei pazienti con TE ad alto rischio CV. Il primo trial è uno studio italiano che ha randomizzato pazienti con TE ad assumere HU o nessun trattamento citotossico.  Nel braccio HU gli eventi cardiovascolari maggiori sono risultati pari a 1,6% pazienti/anno contro 10% pazienti/anno nel gruppo non trattato. Il rischio di leucemia in questo gruppo seguito per molti anni era legato all’assunzione sequenziale di alchilanti e non sembrava incrementato nel gruppo trattato con solo HU (Harrison CN, 2005).

Anagrelide, in studi di fase II, aveva dimostrato efficacia nel ridurre il numero di piastrine nella trombocitemia ed era ritenuto privo di effetti leucemogenici. I risultati dello studio randomizzato inglese hanno dimostrato che il trattamento con anagrelide (più aspirina) si associava ad un aumento di trombosi arteriose, emorragie maggiori e trasformazioni in mielofibrosi, ma ad una riduzione di trombosi venose. In aggiunta, anagrelide era meno ben tollerato di HU e si associava ad una maggiore frequenza di effetti collaterali CV, gastrointestinali, neurologici e costituzionali. La trasformazione in leucemia acuta era comparabile tra i due gruppi di trattamento (4 anagrelide vs. 6 HU), ma il piccolo numero di eventi e il follow-up relativamente breve non hanno consentito conclusioni circa la leucemogenicità.

Peraltro, il PT-1 aveva arruolato pazienti con diagnosi di TE secondo i criteri diagnostici del PVSG, che non consideravano la distinzione tra TE vera e early PMF. Lo studio ANAYDRETH ha arruolato pazienti con TE secondo i criteri WHO-2008 che, a differenza dei pazienti con diagnosi secondo PVSG dello studio PT-1, avevano una presentazione ematologica diversa. In 259 pazienti precedentemente mai trattati con farmaci citoriduttori e considerati ad alto rischio di eventi cardiovascolari, l’anagrelide è risultata non inferiore rispetto a HU nel ridurre gli eventi CV. Pertanto, si sottolinea che in ogni studio si dovranno bene considerare i criteri diagnostici di inclusione (Gisslinger H, 2013).

I criteri per stabilire la risposta dei farmaci citoriduttori (Tabella V) e la resistenza alla HU (Tabella VI) nella ET sono di seguito presentati.

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Tabella V: Definizione di risposta nella TE (da Barosi G, 2009a)

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Tabella VI: Definizione di resistenza alla Idrossiurea nella TE (da Barosi G, 2007)

Algoritmo per il trattamento della trombocitemia vera

Nella Figura IV viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con TE.

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Figura IV. Flow-chart di trattamento della TE

Raccomandazioni d’uso dei principali trattamenti proposti nella PV e nella TE

Le raccomandazioni d’uso dei principali trattamenti proposti nella PV e nella TE sono riportate in Tabella VII.

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Tabella VII: Raccomandazioni d’uso dei principali trattamenti nella PV e nella TE (mod. da Finazzi G e Barbui T, 2007)

 

La gestione della gravidanza nei casi di PV e TE

Anche se le MPN hanno un picco di incidenza nella sesta o settima decade di vita, sia PV che TE vengono diagnosticate anche in donne in età compresa tra 15 e 40 anni. La TE è la più frequente e la PV viene descritta in circa il 15% delle pazienti con età inferiore ai 40 anni. Per contro, nella mielofibrosi, le gravidanze dono state riportate in rari casi. Queste pazienti sono a più alto rischio di complicanze sia materne (trombosi, emorragie ed aborto specie nel primo trimestre) che fetali (morte intrauterina dopo 24 settimane, parto prematuro) e devono essere seguite e trattate in stretta collaborazione fra ematologo ed ostetrico. La gravidanza nella PV è classificata ad alto rischio e dovrà essere trattata con salassi per portare l’ematocrito a meno di 45% oltre che con aspirina. In alcuni casi può rendersi necessario l’impiego di Interferone per tutto il decorso della gravidanza associato o no ad eparina a basso peso molecolare. Le raccomandazioni pratiche per la stratificazione per il trattamento di queste pazienti sono presentate nella Tabella VIII.

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Tabella VIII: Trattamento delle MPN in gravidanza (da Finazzi G e Barbui T, 2008)

Non è sicuro se la presenza della mutazione di JAK2 costituisca un fattore di rischio per l’esito della gravidanza di queste pazienti. Inoltre non vi è consenso sulla identificazione di fattori di rischio connessi con altre mutazioni (MPL e CALR), con leucocitosi, ematocrito o con i livelli di piastrine che durante la gravidanza tendono a calare ed in alcuni casi a normalizzarsi.

 

Interventi chirurgici nelle malattie mieloproliferative

La gestione del paziente con MPN in attesa di intervento chirurgico intende prevenire un eccessivo sanguinamento e la trombosi postoperatoria. Sia i bassi che gli alti rischi dovranno ricevere un trattamento citoriduttivo riducendo le piastrine e l’ematocrito a valori normali anche se non vi sono studi che indichino quale sia la soglia migliore che riduca sia il sanguinamento che la trombosi. Viene raccomandato di sospendere l’aspirina almeno una settimana prima dell’intervento se si prevede che l’intervento chirurgico sia maggiore e abitualmente associato a tendenza emorragica. Dopo la sospensione dell’aspirina, si considererà l’eparina a basso peso molecolare se si prevede che l’intervento abbia una alta probabilità di trombosi postoperatoria.

La splenectomia indicata per una massiva splenomegalia o per trombosi portali è ad alto rischio sia di emorragie non fatali (10%) che di trombosi e la mortalità postoperatoria può raggiungere il 5-10%. Il fattore di rischio per le emorragie maggiori è la trombocitopenia (meno di 50-100.000/mmc). Si raccomanda di eseguire accertamenti 1-2 settimane dopo l’intervento con lo scopo di escludere trombosi asintomatiche delle vene addominali.

 

Mielofibrosi primaria

Definizione

La PMF è una MPN clinicamente caratterizzata da gradi variabili di fibrosi midollare, emopoiesi extramidollare, anemia, leucoeritroblastosi e splenomegalia.

Epidemiologia

L’incidenza  annua della PMF è stimata fra 0,5 e 1,3 su 100.000 persone e in più del 90% dei casi riguarda pazienti con età superiore ai 60 anni  (Hoffman R, 2009b). Oltre alla forma primaria, la mielofibrosi può rappresentare l’evoluzione della Policitemia Vera (Post PV-MF) o della Trombocitemia Essenziale (Post ET-MF) che avviene in circa il 10-20% dei casi dopo 15-20 anni   (Barosi G, 2008).

Biologia e Genetica molecolare

Nel topo, la malattia può essere indotta da  una prolungata esposizione alla trombopoietina (TPO) o da una diminuita espressione di un fattore trascrizionale (GATA-1) che controlla la maturazione dei megacariociti e degli eritroblasti. Questo non è stato dimostrato nell’uomo. Il recettore di TPO (MPL) nell’uomo ha ridotta espressione sulle piastrine circolanti cosicché la  riduzione della clearance di TPO contribuisce  alla proliferazione cellulare, al contempo favorendo il rilascio, da parte dei megacariociti e probabilmente dei monociti del clone neoplastico, di  altre citochine riconosciute responsabili di fibrosi midollare e di angiogenesi. La mutazione JAK2V617F è riscontrata nel 50-60% dei casi e la sua espressione omozigote si associa più frequentemente ad anomalie citogenetiche peggiorando la prognosi. Come nella TE, anche nella mielofibrosi la mutazione della CALR è la seconda più frequente mutazione (20-30% dei casi), mentre le mutazione di MPL riguardano circa il 7-10% dei pazienti. Ne deriva, che una quota variabile introno al 10-20% dei pazienti con diagnosi di mielofibrosi non vengono attualmente rilevate mutazioni e questi casi sono definiti “tripli negativi”. A differenza della TE, questi pattern mutazionali rivestono un significato prognostico importante.

La PMF è caratterizzata da una mobilizzazione costitutiva di cellule staminali midollari CD34 positive che avviene prevalentemente nelle fasi più avanzate della malattia attraverso l’azione di enzimi proteolitici (elastasi) di derivazione granulocitaria, oltre che essere dovuta ad un’alterata espressione del recettore CXCR4 sulla membrana  delle cellule CD34 positive. Il traffico delle cellule CD34 positive dal midollo al sangue è mediato da complesse reazioni che includono chemochine e altri fattori di origine stromale (Hoffman R, 2009b). La emopoiesi extramidollare splenica ed epatica o in altre sedi è interpretata come secondaria all’insediamento e successiva proliferazione in loco di cellule CD34 positive migrate dal midollo.

Diagnosi

La diagnosi è fondamentalmente istologica e, secondo i criteri WHO-2016 (Tabella I) la mielofibrosi primaria viene distinta in due fasi. Nelle fasi iniziali (early PM) il midollo può essere ipercellulare con preminente proliferazione granuloblastica e megacariocitaria e riduzione della linea eritroide. L’aspetto  che caratterizza questa fase, oltre alle alterazioni morfologiche dei megacariociti, è l’assenza di fibrosi midollare anche se in alcuni casi viene ammessa la presenza di reticolo di grado 1. Nella attuale classificazione, la diagnosi viene facilitata dalla presenza di almeno uno dei criteri minori. Si noti che la mutazione della CALR fa parte dei criteri maggiori per stabilire la clonalità della malattia. In assenza delle mutazioni driver, la clonalità della malattia può essere dimostrata con una delle seguenti mutazioni non driver epigenetiche (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1).

I criteri di diagnosi di mielofibrosi che si sviluppa dopo TE o PV sono presentati nella Tabella II.
Manifestazioni cliniche

I sintomi della PMF possono essere classificati in tre categorie principali: mieloproliferativi, citopenici e costituzionali (Figura V). Il primo gruppo comprende l’epatosplenomegalia, spesso assai marcata e che può rappresentare il sintomo più importante per il paziente. Una splenomegalia massiva può essere dolente, comprimere e dislocare gli organi addominali e favorire la comparsa di ascite e versamenti pleurici e pericardici, oltre ad essere favoriti gli infarti splenici e/o le trombosi addominali.

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Figura V: Categorie di sintomi della PMF

Citopenie di varia severità sono caratteristiche della PMF e sono multifattoriali. L’anemia è la citopenia più comune ed è provocata da diverse cause che includono l’emopoiesi inefficace, il sequestro splenico, l’emolisi ed eventuali perdite emorragiche dal tratto gastrointestinale, per es. da varici esofagee in pazienti con ipertensione portale secondaria o meno a trombosi splancnica. La piastrinopenia può peggiorare il rischio emorragico, mentre la leucopenia è più rara e raramente severa. Più frequentemente si osserva una leucocitosi con un tipico quadro leuco-eritroblastico, caratterizzato da elementi immaturi della serie granuloblastica nel sangue periferico e da anisopoichilocitosi eritrocitaria con cellule “a goccia”, o dacriociti.

L’elevato turn-over cellulare e l’ematopoiesi extramidollare tipici della malattia possono inoltre indurre uno stato ipercatabolico con sintomi costituzionali, anche severi, quali perdita di peso, astenia (‘fatigue’), febbre e cachessia.

Classificazione del rischio

Diversi sistemi  di classificazione del rischio di mortalità sono stati creati per i pazienti con PMF. Il più recente è stato definito International Prognostic Scoring System (IPSS) e utilizza parametri clinici facilmente accessibili (Tabella IX) (Cervantes F, 2009).La presenza di 0, 1, 2 e >3 fattori avversi definisce rispettivamente un rischio basso, intermedio-1, intermedio-2 o alto. Poiché l’IPSS usa dati ottenuti alla diagnosi, è stato sviluppato anche un modello prognostico dinamico (DIPSS) per valutare pazienti osservati durante il decorso della malattia (Passamonti F, 2010). Altri parametri clinici prognosticamente significativi ed indipendenti dall’IPSS sono la necessità di trasfusioni entro il primo anno dalla diagnosi e anomalie citogenetiche diverse da +9, 13q- o 20q- (Tefferi A, 2010). Pazienti a basso rischio IPSS senza un profilo citogenetico sfavorevole hanno un’aspettativa mediana di vita che supera 15 anni. All’opposto, pazienti con un profilo di rischio IPSS alto o intermedio-2 o con necessità trasfusionali o citogenetica sfavorevole hanno un’attesa di vita mediamente inferiore a 5 anni.

Recentemente è stato riconosciuto il valore prognostico dell’assetto mutazionale. Pazienti triplo-negativi per le mutazioni driver hanno una sopravvivenza significativamente inferiore rispetto ai CALR mutati e JAK2V617F mutati, che  a sua volta è ridotta rispetto ai CALR  mutati tipo I e simile ai CALR mutati tipo II (Rumi E, 2014; Guglielmelli P, 2015). E’ stato poi riconosciuto che un pannello di 4 geni, ASXL2, EZH2, IDH1/2, SRSF2, predice, se mutati, una ridotta sopravvivenza ed un maggior rischio di tarsformazione leucemica (categoria HMR, ad alto rischio molecolare) (Vannucchi AM, 2013; Guglielmelli P, 2014). Queste informazioni possono essere utili, anche se non ancora nella pratica clinica, per definire meglio il rischio nelle categorie IPSS basso e intermedio.

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Tabella IX: International Prognostic Scoring System (IPSS) per fattori prognostici avversi in pazienti con PMF (da Cervantes F, 2009).

Terapia  

Nella PMF, la terapia rimane palliativa, volta a correggere l’anemia, la splenomegalia, i sintomi costituzionali, salvo in alcuni casi in cui il trapianto di midollo osseo può avere un fine curativo.

Anemia. Gli esperti dell’ELN raccomandano di iniziare il trattamento per l’anemia nei pazienti con PMF quando l’emoglobina scende a valori <10 g/dL (Barbui T, 2011). I farmaci che hanno mostrato efficacia includono: corticosteroidi, danazolo, eritropoietina, talidomide e lenalidomide, anche in combinazione fra loro. Ciascuno di essi ha dei limiti e non ci sono studi clinici comparativi che permettano di stabilire il miglior trattamento. Nei casi con citogenetica 5q-, la lenalidomide è il farmaco di scelta. In molti casi di anemia severa, è necessario ricorrere alla terapia trasfusionale, con il conseguente sovraccarico di ferro. Peraltro, non vi sono dati sicuri per raccomandare la terapia ferro-chelante in tutti i pazienti. E’ consigliabile ridurre il sovraccarico di ferro con la terapia ferro-chelante nei pazienti candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Splenomegalia. La splenomegalia sintomatica nella mielofibrosi si riscontra nel 10% dei casi alla diagnosi ma si sviluppa in più del 50% dei pazienti nel corso della malattia. I farmaci convenzionali utilizzati per ridurre la splenomegalia massiva sono idrossiurea, melphalan e busulfano, ma i risultati sono insoddisfacenti. Con idrossiurea il 40% dei pazienti può ottenere una parziale riduzione (Barosi G, 2009b; Mesa RA, 2009). L’irradiazione splenica non è consigliata per la scarsa e transitoria efficacia e il rischio di severe citopenie (Barbui T, 2011). La splenectomia è un opzione da considerare nei casi di splenomegalia massiva resistente alla terapia medica, se associata a ipertensione portale sintomatica (varici sanguinanti, ascite), dolore splenico, cachessia o frequente necessità trasfusionale (Tefferi A, 2000). L’intervento chirurgico può essere associato a complicanze emorragiche o trombotiche (in particolare trombosi della vena splenica) e una profilassi sia anticoagulante che citoriduttiva, mantenendo ematocrito e piastrine pre-intervento a valori normali, è raccomandata.

JAK-inibitori

Questi farmaci agiscono principalmente inibendo il segnale disregolato di JAK-STAT che è presente in tutti i pazienti con mielofibrosi, indipendentemente dal tipo di mutazione driver e anche nei triplo-negativi.  Pertanto essi vengono impiegati sia nei casi  JAK2 mutati che nei pazienti senza questa mutazione.

Il ruxolitinib è un inibitore orale che è stato approvato sia da FDA che da EMA per la PMF.

L’approvazione si è basata sui risultati di due studi di fase III randomizzati nei quali il farmaco è stato comparato contro placebo (COMFORT-1) o contro la migliore terapia disponibile prescritta dai centri partecipanti europei (COMFORT-2) in pazienti con mielofibrosi primaria o post-trombocitemia o policitemia vera, a rischio intermedio/alto (Verstovsek S, 2012; Harrison C, 2012).I risultati dei due trial  hanno mostrato che una più alta proporzione di pazienti trattati con il farmaco ruxolitinib raggiungevano l’end-point primario, che era la riduzione di almeno il 35% della splenomegalia (valutata come volume splenico con risonanza magnetica nucleare, corrispondente a una riduzione di almeno il 50% della splenomegalia valutata con palpazione) dopo 24 settimane nel COMFORT-1 e 48 settimane nel COMFORT-2. Degno di nota è che nel 97% dei pazienti veniva documentata una riduzione della splenomegalia di qualsiasi grado e che il risultato era mantenuto nella grande maggioranza dei responders (80%) (Harrison CN, 2016). Di rilievo è il dato sul miglioramento sopravvivenza globale  emerso dal prolungamento della osservazione dei pazienti arruolati nei due trials clinici (Cervantes F, 2013). Peraltro, l’evidenza che il farmaco possa modificare favorevolmente la storia naturale della malattia è attualmente incerta.

Di grande interesse è stato il risultato dei due trial anche sui sintomi sistemici (sudorazioni, prurito, astenia) che nell’arco di 4-6 settimane sono regrediti consentendo un significativo miglioramento della qualità di vita.  Viene riportato che il farmaco è stato ben tollerato anche se si è notato un peggioramento della anemia in circa il 45% dei casi tanto che la necessità di emotrasfusioni è stata del 60% nei pazienti trattati con ruxolitinib e del 38% nei controlli, senza peraltro compromettere i positivi risultati sulla riduzione della splenomegalia e sui sintomi sistemici. Nel 10% dei casi con ruxolitinib e in meno del 2% dei controlli, vi è stata significativa piastrinopenia. Da notare che la brusca interruzione della terapia si è associata a ripresa rapida della splenomegalia ed aggravamento dei sintomi tanto da raccomandare, nei casi in cui si deve sospendere, una progressiva riduzione del farmaco.

Altri JAK inibitori sono in fase di studio in trial clinici. Alcuni di essi non hanno completato gli studi clinici per l’emergenza di tossicità inattese specialmente di ordine neurologico.

Altri farmaci in corso di sperimentazione nella MF sono l’inibitore delle telomerasi imetelstat e un anaologo della pentraxina, PRM-151.

Trapianto di cellule staminali

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è l’unico approccio potenzialmente curativo nei pazienti con PMF. Peraltro, la procedura è gravata da una significativa mortalità e morbidità, anche quando si impiegano regimi di condizionamento ad intensità ridotta. La mortalità correlata al trapianto è stata stimata intorno al 30% e la sopravvivenza mediana a 5 anni è del 45-50%. Pertanto, gli esperti dell’ELN considerano candidabili al trapianto pazienti con una aspettativa di vita mediana inferiore a 5 anni (Barbui T, 2011). Questa indicazione includerebbe casi con IPSS a rischio alto o intermedio-2, o con necessità trasfusionali o anomalie citogenetiche sfavorevoli (Passamonti F, 2010). Devono essere inoltre considerati altri fattori potenzialmente avversi per l’esito della procedura trapiantologica, come l’età avanzata, la presenza di splenomegalia massiva, una fase avanzata di malattia o la disponibilità di un donatore non HLA-identico (Barbui T, 2011; Bacigalupo A, 2010).

Al fine di ottimizzare sia le indicazioni che le procedure del trapianto di cellule staminali emopoietiche nella mielofibrosi, è stato di recente completato un processo di consenso tra gli esperti afferenti a EBMT e ELN. E’ stato indicato il trapianto fino a 70 anni nei rischi intermedio 2 o alto rischio e nei casi fino ai 65 anni anche se intermedio 1 purché abbiano dipendenza alle trasfusioni, blasti periferici superiori al 2% o citogenetica sfavorevole (Kröger NM, 2015).

Algoritmo per il trattamento della mielofibrosi

Nella Figura VI viene sintetizzata la gestione terapeutica dei pazienti con PMF.

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Figura VI. Flow-chart di trattamento della PMF

Bibliografia

  • Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, Pozzi S, Geroldi S, Van Lint MT et al. Allogeneic hematopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 458-63
  • Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Passamonti F, Vannucchi AM et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011; 29: 761-770
  • Barbui T, Carobbio A, Rumi E, Finazzi G, Gisslinger H, Rodeghiero F, Randi ML, Rambaldi A, Gisslinger B, Pieri L, Bertozzi I, Casetti I, Pardanani A, Passamonti F, Vannucchi AM, Tefferi A. In contemporary patients with polycythemia vera, rates of thrombosis and risk factors delineate a new clinical epidemiology. Blood. 2014a; 124: 3021-3.
  • Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, Rumi E, Ruggeri M, Rodeghiero F, Randi ML, Bertozzi I, Gisslinger H, Buxhofer-Ausch V, De Stefano V, Betti S, Rambaldi A, Vannucchi AM, Tefferi A. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012; 120: 5128-33
  • Barbui T, Masciulli A, Marfisi MR, Tognoni G, Finazzi G, Rambaldi A, Vannucchi A. White blood cell counts and thrombosis in polycythemia vera: a subanalysis of the CYTO-PV study. Blood. 2015a; 126: 560-1.
  • Barbui T, Thiele J, Carobbio A, Gisslinger H, Finazzi G, Rumi E, Luigia Randi M, Vannucchi AM, Gisslinger B, Müllauer L, Ruggeri M, Rambaldi A, Tefferi A. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014b; 89: 199-202.
  • Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Finazzi G, Carobbio A, Rumi E, Luigia Randi M, Betozzi I, Vannucchi AM, Pieri L, Carrai V, Gisslinger B, Müllauer L, Ruggeri M, Rambaldi A, Tefferi A. Masked polycythemia vera (mPV): results of an international study. Am J Hematol. 2014c; 89: 52-4.
  • Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, De Stefano V, Betti S, Rambaldi A, Rumi E, Ruggeri M, Rodeghiero F, Randi ML, Bertozzi I, Gisslinger H, Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, Falcone C, Tefferi A. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer J 2015b; 5: e369.
  • Barosi G, Besses C, Birgegard G, Briere J, Cervantes F, Finazzi G et al. A unified definition of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of a consensus process by an international working group. Leukemia 2007; 21: 277-80
  • Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch HC et al. Response criteria for essential thrombocythemia and polycythemia vera: result of a European LeukemiaNet consensus conference. Blood 2009a; 113: 4829-4833.
  • Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H et al. A unified definition of clinical resistance/intolerance to hydroxycarbamide in polycythemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol 2009b; 148: 961-3
  • Barosi G, Mesa RA, Thiele J, Cervantes F, Campbell PJ, Verstovsek S et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the international working group for myelofibrosis research and treatment. Leukemia 2008; 22: 437-8
  • Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol. 1986; 23: 132-143.
  • Björkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, Kristinsson SY, Ekstrand C, Goldin LR, Andreasson B, Birgegård G, Linder O, Malm C, Markevärn B, Nilsson L, Samuelsson J, Granath F, Landgren O. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol 2011; 29: 2410-5.
  • Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895-2901
  • Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Sirulnik A, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter DS, Levy RS, Passamonti F, Barbui T, Barosi G, Harrison CN, Knoops L, Gisslinger H; COMFORT-II investigators. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013 Dec 12;122(25):4047-53.
  • Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F et al. Hydroxyurea in the treatment of patients with essential thrombocythemia at high risk of thrombosis: a prospective randomized trial. N Engl J Med 1995; 332: 1132-1136.
  • Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia 2008; 22: 1494-1502.
  • Finazzi G, Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007; 109: 5104-11
  • Finazzi G, Carobbio A, Guglielmelli P, Cavalloni C, Salmoiraghi S, Vannucchi AM, Cazzola M, Passamonti F, Rambaldi A, Barbui T. Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Blood. 2014; 124: 2611-2.
  • Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, Capnist G, Chisesi T, Finelli C et al. Acute leukemia in polycythemia vera. An analysis of 1,638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005; 105: 2664-2670
  • Finazzi G, Vannucchi AM, Martinelli V, Ruggeri M, Nobile F, Specchia G, Pogliani EM, Olimpieri OM, Fioritoni G, Musolino C, Cilloni D, Sivera P, Barosi G, Finazzi MC, Di Tollo S, Demuth T, Barbui T, Rambaldi A. A phase II study of Givinostat in combination with hydroxycarbamide in patients with polycythaemia vera unresponsive to hydroxycarbamide monotherapy. Br J Haematol. 2013; 161: 688-94.
  • Fruchtman SM, Mach K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study Group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semon Hematol 1997; 34: 17-23
  • Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, Penka M, Thiele J, Kvasnicka HM, Kralovics R, Petrides PE; ANAHYDRET Study Group. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013; 121: 1720-8.
  • Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, Score J, Mannarelli C, Pancrazzi A, Biamonte F, Pardanani A, Zoi K, Reiter A, Duncombe A, Fanelli T, Pietra D, Rumi E, Finke C, Gangat N, Ketterling RP, Knudson RA, Hanson CA, Bosi A, Pereira A, Manfredini R, Cervantes F, Barosi G, Cazzola M, Cross NC, Vannucchi AM, Tefferi A. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia. 2014;1804; 28:1804-10.
  • Guglielmelli P, Rotunno G, Fanelli T, Pacilli A, Brogi G, Calabresi L, Pancrazzi A, Vannucchi AM. Validation of the differential prognostic impact of type 1/type 1-like versus type 2/type 2-like CALR mutations in myelofibrosis. Blood cancer journal. 2015;2015:e360.
  • Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366:787-98
  • Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia N Engl J Med 2005; 353: 33-45
  • Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Knoops L, Cervantes F, Jones MM, Sun K, McQuitty M, Stalbovskaya V, Gopalakrishna P, Barbui T. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016 Jun 17. doi: 10.1038/leu.2016.148. [Epub ahead of print]
  • Hoffman R, Xu M, Barosi G. Primary myelofibrosis. In: Hoffman R, Benz EJ jr., Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, Henslop H eds. Hematology. Basic principles and practice. Philadelphia: Churchill Livingstone 2009b; 1125-47
  • Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S Turlure P, Cambier N, Roussel M et al. Pegylated interferon alpha-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008; 112: 3065-3072
  • Kröger NM, Deeg JH, Olavarria E, Niederwieser D, Bacigalupo A, Barbui T, Rambaldi A, Mesa R, Tefferi A, Griesshammer M, Gupta V, Harrison C, Alchalby H, Vannucchi AM, Cervantes F, Robin M, Ditschkowski M, Fauble V, McLornan D, Ballen K, Popat UR, Passamonti F, Rondelli D, Barosi G. Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensus process by an EBMT/ELN international working group. Leukemia 2015 Nov;29(11):2126-33.
  • Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350: 114-124
  • Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood 2008; 112: 2190-8
  • Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, Kutti J, Gisslingerr H, Patrono C et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 2005; 23: 2224-32
  • Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, Cacciola R, Cavazzina R, Cilloni D, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013 Jan 3;368(1):22-33.
  • Mesa RA. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood 2009; 113: 5394-5400
  • Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Pereira A et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study of the IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2010; 115: 1703-8
  • Pieri L, Bogani C, Guglielmelli P, Zingariello M, Rana RA, Bartalucci N et al. The JAK2V617F mutation induces constitutive activation and agonist hypersensitivity in basophils from patients with polycythemia vera. Haematologica 2009; 94: 1537-4
  • Prchal JF, Axelrad AA. Bone marrow responses in polycythemia vera. N Engl J Med 1974; 290: 1382
  • Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T Luthra R, Estrov Z, Pierce S et al. Pegylated interferon alpha-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol 2009; 27: 5418-24
  • Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. The rate of progression to polycythemia vera or essential thrombocythemia in patients with erythrocytosis or thrombocytosis. Ann Intern Med 2003; 139: 470-5
  • Rumi E, Pietra D, Pascutto C, Guglielmelli P, Martínez-Trillos A, Casetti I, Colomer D, Pieri L, Pratcorona M, Rotunno G, Sant’Antonio E, Bellini M, Cavalloni C, Mannarelli C, Milanesi C, Boveri E, Ferretti V, Astori C, Rosti V, Cervantes F, Barosi G, Vannucchi AM, Cazzola M; Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative Investigators. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124:1062-9.
  • Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015; 90: 162-73.
  • Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Silverstein MN. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 226-33.
  • Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, Gisslinger H, Vannucchi AM, Rodeghiero F, Randi ML, Vaidya R, Cazzola M, Rambaldi A, Gisslinger B, Pieri L, Ruggeri M, Bertozzi I, Sulai NH, Casetti I, Carobbio A, Jeryczynski G, Larson DR, Müllauer L, Pardanani A, Thiele J, Passamonti F, Barbui T. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013; 27: 1874-81.
  • Tefferi A. Allogeneic hematopoietic cell transplantation versus drugs in myelofibrosis: the risk-benefit balancing act. Bone Marrow Transplantation 2010; 45: 419-421.
  • Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, Harrison C, Kiladjian JJ, Kröger N, Thiele J, Buske C; ESMO Guidelines Committee. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015a; 26 Suppl 5: v85-99.
  • Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, Masszi T, Durrant S, Passamonti F, Harrison CN, Pane F, Zachee P, Mesa R, He S, Jones MM, Garrett W, Li J, Pirron U, Habr D, Verstovsek S. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015b; 372: 426-35.
  • Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, Biamonte F, Pardanani A, Pereira A, Finke C, Score J, Gangat N, Mannarelli C, Ketterling RP, Rotunno G, Knudson RA, Susini MC, Laborde RR, Spolverini A, Pancrazzi A, Pieri L, Manfredini R, Tagliafico E, Zini R, Jones A, Zoi K, Reiter A, Duncombe A, Pietra D, Rumi E, Cervantes F, Barosi G, Cazzola M, Cross NC, Tefferi A. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013;27:1861-9.
  • Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366:799-807.

 

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