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La sindrome di Richter (SR) rappresenta lo sviluppo di un linfoma aggressivo in un paziente affetto da leucemia linfatica cronica (LLC) (Agbay RLM et al, 2016).
Questa condizione è stata descritta per la prima volta nel 1928 con i termini “generalized reticular cell sarcoma” da M.N. Richter (Richter MN, 1928). Nel 1966 Lortholary (Lortholary P et al, 1966) utilizzò per primo il termine “Richter transformation”. Benché la SR sia stata in origine considerata come una “trasformazione”, oggi è chiaro che può verificarsi anche contemporaneamente alla LLC, potendo derivare da un clone differente dal punto di vista biologico; pertanto il termine “sindrome” risulta più appropriato (Tadmor T et al, 2014).
A partire dalla classificazione WHO 2008 (Muller-Hermelink HK et al, 2008) sono riconosciute due varianti patologiche di SR: la variante Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) e la variante Hodgkin lymphoma (HL) (Rossi D et al, 2016; Jain N, 2016).
La maggior parte delle informazioni disponibili sulla SR deriva da case report e piccole serie di pazienti. Un unico studio osservazionale prospettico ha riportato l’incidenza di SR documentata istologicamente in pazienti con LLC non selezionati (Parikh SA et al, 2013; Parikh SA et al, 2015). Negli ultimi anni sono stati fatti passi in avanti nella comprensione delle basi genetiche e molecolari della SR. Le conoscenze sugli aspetti clinici e terapeutici, però, si basano ancora per lo più su dati retrospettivi, a causa della rarità della condizione che rende difficile la realizzazione di ampi studi prospettici (Tadmor T et al, 2014).

 

Epidemiologia

 

La SR è una condizione relativamente rara che può verificarsi nel 5-10% dei pazienti affetti da LLC, con un tasso di trasformazione di 0,5-1% per anno (Rossi D et al, 2008). Tali dati derivano da pazienti inclusi in trial clinici e come tali vanno interpretati con cautela, in quanto riguardano pazienti selezionati, generalmente in progressione, per i quali la terapia pregressa potrebbe aver influenzato il rischio di trasformazione (Rossi D et al, 2016). La prevalenza della SR in pazienti non selezionati con LLC deriva da analisi retrospettive e presenta una notevole variabilità per l’eterogeneità dei pazienti, la lunghezza del follow-up e talora la mancanza di una diagnosi istologica. Probabilmente la prevalenza di SR è quindi sottostimata (Rossi D et al, 2016). Considerando ampie casistiche di pazienti osservati consecutivamente e utilizzando criteri clinico-laboratoristici quali (a) il riscontro di linfonodi di diametro superiore ai 5 cm, (b) il rapido ingrandimento linfonodale (raddoppio dimensionale del linfonodo maggiore in un periodo inferiore a 3 mesi), (c) la comparsa di lesioni sospette extranodali, (d) la comparsa di sintomi B, (e) un marcato incremento della LDH, l’incidenza della SR confermata istologicamente è risultata del 16,2% a 10 anni, con tempo mediano di trasformazione di 23 mesi (Rossi D et al, 2008).
La forma più frequente di SR (90-95% dei casi) è la trasformazione di una LLC in DLBCL (Tadmor T et al, 2014). Più raramente, in circa l’1% dei pazienti con LLC, è possibile la progressione in una neoplasia morfologicamente ed immunologicamente inquadrabile come un HL (5-10% dei casi). Si parla in questo caso di Sindrome di Richter variante Hodgkin (HvRS) (Tadmor T et al, 2014; Tsimberidou AM et al, 2006).
L’intervallo mediano tra la diagnosi di LLC e lo sviluppo di SR variante DLBCL è di circa 2 anni: ciò  indica che questa può essere una complicanza relativamente precoce di una LLC anche in pazienti non precedentemente pre-trattati. Al contrario la HvRS si verifica più tardivamente, con una mediana di circa 6 anni dalla diagnosi di LLC e generalmente in pazienti pre-trattati (Parikh SA et al, 2013; Parikh SA et al, 2015)

 

Morfologia e immunofenotipo

 

Morfologicamente, la SR variante DLBCL è caratterizzata, nei linfonodi e nel midollo, da foglietti confluenti di linfociti patologici di grandi dimensioni che somigliano ai centroblasti (60-80% dei casi) o a immunoblasti (20-40%). E’ importante notare che casi di LLC che presentano numerosi centri proliferativi ed aumentata proporzione di paraimmunoblasti in assenza di chiare caratteristiche di DLBCL non dovrebbero essere diagnosticati come SR (Rossi D et al, 2016).
Fenotipicamente, le cellule tumorali esprimono il CD20, mentre il CD5 è presente solo in una parte dei casi (30%) e l’espressione del CD23 è ancora più rara (15%). Se ci si basa sui marker immunofenotipici del DLBCL de novo, la maggior parte dei casi (95%) di SR variante DLBCL presenta un fenotipo post-germinal center (positività per IRF4), mentre una minor parte (5%) presenta un fenotipo germinal center (espressione di CD10 e/o BCL6) (Rossi D et al, 2016).
Nei linfonodi e nel sangue periferico dei pazienti affetti da SR è possibile osservare anche un incremento dei prolinfociti (Muller-Hermelink HK et al, 2008). Oscier e colleghi (Oscier D et al, 2016) hanno valutato il significato clinico dell’aumento dei prolinfociti circolanti in casi di LLC chemiotrattati. Pazienti con prolinfociti ≥10% avevano una probabilità significativamente superiore di richiedere una II o una III linea di trattamento e di morire per SR. Le basi biologiche e il significato prognostico dell’incremento dei prolinfociti, al momento, non risultano ancora chiari.
Dal punto di vista istologico ed immunofenotipico, la HvRS può essere ulteriormente suddivisa in 2 tipi patologici. Il tipo 1 riproduce le caratteristiche patologiche di un HL classico caratterizzato dalla presenza di cellule di Hodgkin mononucleate e cellule di Reed-Sternberg multinucleate in un background polimorfo di piccole cellule T, istioiciti epitelioidi, eosinofili e plasmacellule. Le cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg presentano un immunofenotipo CD30+/CD15+/CD20-. Il tipo 2 al contrario è caratterizzato dalla presenza di cellule simili a quelle di Hodgkin e Reed-Sternberg in un background di cellule di LLC senza infiltrato reattivo. In questa forma le cellule simil Hodgkin e Reed-Sternberg esprimono sia il CD30 che il CD20 ma non esprimono il CD15 (Rossi D et al, 2016).

 

Fattori di rischio associati alla SR

 

Particolare attenzione è stata posta negli ultimi anni nell’individuazione di fattori di rischio predittivi per la trasformazione di una LLC in SR, per consentire una diagnosi precoce attraverso un monitoraggio più ravvicinato ed una biopsia tempestiva delle sedi linfonodali sospette.
Alcuni fattori di rischio iniziano ad essere riconosciuti, ma non sono ancora valutati di routine; essi potrebbero essere presi in considerazione per una migliore stratificazione prognostica dei pazienti (Rossi D et al, 2008; Rossi D et al, 2009b; Rossi D et al, 2012).
L’individuazione precoce di lesioni genetiche SR-associate potrebbe portare ad una terapia più mirata (Fabbri G et al, 2016) ed evitare così l’esposizione dei pazienti a trattamenti adeguati per la LLC in progressione, ma di scarsa efficacia sul clone trasformato (Rossi D et al, 2016).
Vi sono sia caratteristiche della malattia sia dell’ospite che predispondono alla progressione della LLC in SR variante DLBCL. Non sono ancora noti, e sono difficilmente individuabili, i fattori che predispongono alla HvRS, data la rarità della condizione e i pochi casi disponibili nelle coorti studiate (Rossi D et al, 2016).

 

Caratteristiche cliniche

 

Il principale parametro clinico che predispone allo sviluppo di una SR – risultato significativo in analisi multivariata – è la presenza di linfonodi >3 cm (Rossi D et al, 2008).  Altri parametri comunemente utilizzati per predire la progressione della LLC, quali LDT (lymphocyte doubling time), la percentuale e il pattern di coinvolgimento osseo, i livelli di β2-microglobulina e di LDH non sono risultati significativi (Rossi D et al, 2016), a sottolineare il fatto che la SR e la progressione della LLC sono condizioni cliniche differenti.

 

Caratteristiche genetiche e biologiche della LLC

 

Sembra che le caratteristiche genetiche iniziali della LLC siano importanti nel predire la trasformazioni in SR. Il rischio di sviluppare una SR è fortemente influenzato dall’acquisizione somatica da parte del clone di LLC di lesioni genetiche che portano all’espressione di specifiche molecole di interazione tra clone e microambiente, in particolare l’espressione del gene IGHV 4-39 e il riarrangiamento stereotipato (“subset 8”) del BCR (B-cell Receptor), che si lega alla proteina del citoscheletro vimentina esposta dalle cellule apoptotiche (rischio 17 volte superiore di SR, probabilità a 5 anni del 70%, indipendentemente da altri fattori di rischio) (Rossi D et al, Clin Cancer Res 2009b). In analisi multivariata sono risultati inoltre significativi per predire lo sviluppo di SR una percentuale di espressione di CD38 superiore al 30%, l’assenza della del13q14 (Rossi D et al, 2008), una lunghezza dei telomeri inferiore a 5000 bp (Rossi D, Lobetti Bodoni C et al, Leukemia 2009).
Le mutazioni di NOTCH1 alla diagnosi – presenti in circa il 10% di pazienti affetti da LLC non selezionati e principalmente rappresentate da frameshift o eventi non-sense nell’esone 34 (in particolare la delezione c.7544_ 7545delCT) – si associano ad una elevata probabilità di sviluppare una SR (probabilità cumulativa 45% versus 4% per le LLC senza mutazioni di NOTCH1) e potrebbero essere quindi valutate per predire l’evoluzione in SR (Villamor N et al, 2013).

 

Background genetico dell’ospite

 

Più recentemente è stato dimostrato che anche fattori genetici legati all’ospite possono avere un ruolo nel predire la trasformazione in SR. In particolare studiando i single nucleotide polymorphisms (SNPs), noti per avere un ruolo nella prognosi della LLC, si è evidenziato che la variante genotipica rs2306029 TT del gene LRP4 è uno SNP indipendentemente associato ad un elevato rischio di progressione in SR (Rasi S et al,  2011). Anche la variante genotipica di BCL2 (rs4987852) e il polimorfismo di CD38 (rs6449182, allele G) (Aydin S et al, Blood 2008) predispongono alcuni pazienti affetti da LLC allo sviluppo di SR. Il rischio associato a questi polimorfismi è modesto, anche in considerazione della loro bassa penetranza. Il ruolo funzionale nella patogenesi della SR di polimorfismi nella linea germinale non è ancora del tutto chiaro (Rossi D et al, 2016).

 

Ruolo di precedenti terapie sullo sviluppo della SR

 

Una questione ancora non risolta riguarda il ruolo delle precedenti terapie per la LLC nello sviluppo della SR. Durante le scorse decadi sono stati compiuti grandi passi in avanti nella terapia della LLC. La maggior parte dei pazienti in passato era trattata clorambucile, mentre oggi sono disponibili molti diversi schemi terapeutici, come FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab), BR (bendamustina, rituximab) e altri nuovi farmaci. Il loro impatto sulla trasformazione della LLC dovrà essere valutato dopo un maggiore follow-up. I dati disponibili al momento sono contrastanti riguardo al ruolo degli analoghi purinici, in particolare fludarabina e cladribina (Solh M et al, 2013; Rossi D et al, 2013b). Recentemente, una evoluzione sub-clonale con mutazioni di TP53 e altri eventi trasformatvi in corso di LLC è stata messa in relazione alla terapia con fludarabina (Rossi D et al, 2013b). Una precedente terapia con fludarabina non sembra peraltro influenzare la sopravvivenza in caso di sviluppo di SR. Nel trial LRF-CLL4 che paragonava in I linea fludarabina vs clorambucile vs fludarabina+ciclofosfamide, la frequenza di SR non era differente nei 3 bracci (1%, 2%, 1% rispettivamente) (Catowsky D et al, 2007).
Pazienti trattati con FCR + alemtuzumab hanno presentato una maggiore incidenza di SR rispetto ai pazienti trattati con solo FCR. Una possibile spiegazione potrebbe essere la prolungata immunosoppressione indotta da alemtuzumab, ma potrebbe essere invece la scelta di pazienti, caratterizzati da livelli più alti di β2-microglobulina (>4 mg/dL) e delezione di TP53 (Benjiamini et al, 2014). In realtà a causa di una profonda deplezione T-cellulare, i pazienti trattati con alemtuzumab possono sviluppare linfomi aggressivi in genere non correlati al clone LLC e caratterizzati da infezione di EBV. Tali linfomi sono clinicamente e biologicamente diversi dalla SR e potrebbero essere considerati come linfomi correlati all’immunodeficienza indotta da terapie T-depletanti, in pazienti già immunocompromessi per la malattia e per la precedente chemioterapia (Rossi D et al, 2016).
Un quota (1%–8%) di pazienti pluritrattati in terapia con ibrutinib sviluppa una SR alla recidiva (Rossi D et al, 2016). Questi pazienti hanno una sopravvivenza assai breve (OS: 4 mesi) e rappresentano un “unmet clinical need” (Ding W et al, 2017). Lo sviluppo di una SR durante terapia con ibrutinib è spesso un evento precoce e questo potrebbe suggerire la presenza di una SR non riconosciuta prima dell’inizio della terapia, più che un contributo di ibrutinib alla evoluzione clonale. Inoltre il tasso di trasformazione durante la terapia con ibrutinib sembra essere simile a quello riportato storicamente con altre terapie per pazienti ad alto rischio (Rossi D et al, 2016). La SR si verifica inoltre con una incidenza simile in pazienti con LLC recidivata randomizzati a ricevere ibrutinib od ofatumumab (Rossi D et al, 2016).

 

Patogenesi

 

I meccanismi patogenetici della SR non sono ancora ben definiti. L’accumulo di molteplici lesioni genetiche suggerisce che nella SR vi sia una instabilità genomica che predispone le cellule neoplastiche alla trasformazione (Fülop Z et al, 2003).

 

Relazione clonale

 

L’analisi del riarrangiamento dei geni IGHV-D-J ha evidenziato che la maggior parte (80%) delle SR variante DLBCL è clonalmente correlata alla precedente LLC e ne rappresenta quindi una vera trasformazione. In genere in questi casi i geni IGHV presentano una configurazione non mutata. Circa il 20% delle SR variante DLBCL presenta riarrangiamenti diversi dei geni IGHV-D-J rispetto alla cellule della LLC originaria e si configura quindi come una forma non clonalmente correlata (Rossi D et al, 2016). Generalmente questi casi si osservano in pazienti con geni IGHV mutati (Muller-Hermelink HK et al, 2008). Mentre nel primo caso si può ipotizzare che la SR derivi dall’accumulo di lesioni genetiche e/o epigenetiche aggiuntive che determinano l’emergenza di una popolazione cellulare più aggressiva, nel secondo caso si ritiene che la proliferazione cellulare sia il risultato di una disfunzione del microambiente e del sistema immunitario/genetico dell’ospite che favorirebbe l’emergenza di una seconda neoplasia linfoide non correlata alla prima (Fabbri G et al, 2016; Rossi D et al, 2016).
Solo una frazione (40-50%) delle HvRS è clonalmente correlata alla precedente LLC. Circa il 50-60% delle HvRS presenta riarrangiamenti diversi dei geni IGHV-D-J rispetto alle cellule della LLC originaria e risulta essere una patologia non clonalmente correlata (linfoma de novo in paziente affetto da LLC) (Rossi D et al, 2016).

 

Lesioni genetiche e aspetti molecolari

 

Alcuni dati recenti hanno messo in luce aspetti genetici e molecolari che possono guidare l’insorgenza della SR, in particolare la variante DLBCL clonalmente correlata (Rossi D et al, 2016). La patogenesi della SR variante DLBCL non clonalmente correlata o della HvSR non è ancora nota (Rossi D et al, 2016).
La transizione LLC-DLBCL avviene nella maggior parte dei casi (70%) attraverso un modello lineare di evoluzione, dove il DLBCL rappresenta lo stadio evolutivo finale del clone originario fondativo della LLC. In una minor parte dei casi (30%) la SR sembra essere il risultato di una evoluzione ramificata della LLC e del DLBCL da una cellula progenitrice comune (Rossi D et al, 2016). Nell’ambito della SR variante DLBCL clonalmente correlata non è stato possibile però individuare una lesione singola o una combinazione di lesioni genetiche responsabili della trasformazione (Rossi D et al, 2016). Il panorama genetico della SR risulta significativamente diverso da quello di entrambi i sottotipi dei DLBCL de novo (Activated B-Cell type, ABC-DLBCL e Germinal Center B-cell type, GCB-DLBCL) (Fabbri G et al, 2016). I profili di lesioni geniche nella SR non mostrano, se non sporadicamente, lesioni comuni a tutti i DLBCL (inattivazione di CREBBP, EP300 e B2M) o tipiche degli ABC-DLBCL (traslocazioni di BCL6, perdita di PRDM1/BLIMP1 o di TNFA1IP3/A20) o dei GCB-DLBCL (traslocazioni di BCL2) (Fabbri G et al, 2016).
La progressione della LLC in SR si associa frequentemente alla acquisizione di mutazioni di TP53 e di delezioni a livello di 17p13. Queste lesioni tuttavia non predicono, quando riscontrate alla diagnosi della LLC, la trasformazione in SR e non sono specifiche, potendosi osservare anche nei casi di trasformazione in DLBCL di altri disordini linfoproliferativi indolenti. I pazienti con SR presentano una aumentata incidenza di trisomia 12 e delezione 11q23, sebbene nessuna lesione citogenetica sia risultata specifica. Nei pazienti con LLC e del13q14 la progressione in SR può talora associarsi alla scomparsa della del13q14 per l’emergenza di un clone predominante del13q-negativo (Rossi D et al, 2008). Infine è stato osservato che le traslocazioni 14q32 non contribuiscono alla progressione di una LLC in SR ad indicare la differente patogenesi tra la SR DLBCL ed il DLBCL de novo (Deambrogi C et al, 2009; Lossos IS, 2005).
Il coinvolgimento del pathway di MYC ricorre con una certa frequenza (Rossi D et al, 2016), sia attraverso traslocazioni secondarie, sia attraverso microRNA localizzati sul 13q che ne controllano l’espressione (Scandurra M et al, 2010).
Un ruolo importante è giocato dalle lesioni di NOTCH1 (Fabbri G et al, 2011), rare nei DLBCL e invece presenti in 1/3 dei casi di SR, ove sono state rinvenute in associazione a mutazioni di TP53 (50% dei casi). Le mutazioni di NOTCH1 appaiono in genere mutualmente esclusive con l’attivazione di MYC. Anche il gene CDKN2A (p16), regolatore negativo della progressione del ciclo cellulare da G1 a S è frequentemente interessato da perdite focali in omozigosi nella SR variante DLBCL clonalmente correlata. Inoltre nella SR variante DLBCL clonalmente correlata si è evidenziato un uso preferenziale del riarrangiamento stereotipato “subset 8” del BCR che potrebbe essere frutto di una selezione per il legame con particolari epitopi antigenici: ciò evidenzia un ruolo patogenetico del BCR nella trasformazione. Questa configurazione potrebbe conferire alle cellule una capacità illimitata di rispondere a multipli autoantigeni e a stimoli immuni/infiammatori presenti nel microambiente (Rossi D et al, 2016).
La patogenesi molecolare della SR è quindi complessa; in uno studio che ha indagato le associazioni tra diverse lesioni genetiche (Chigrinova E et al, 2013), sono state indentificare 3 vie principali che conducono allo sviluppo della SR: 1) delezioni di CDKN2A + lesioni di TP53 ed attivazione di c-MYC (50% dei casi); 2) trisomia 12 e mutazioni di NOTCH1 (30% dei casi); 3) varie lesioni non ricorrenti (20% dei casi). I meccanismi predominanti sono quindi alterazioni nella regolazione dell’oncosoppressione, della proliferazione e del ciclo cellulare (Fabbri G et al, 2016), determinanti un fenotipo clinico aggressivo per la combinazione di chemo-resistenza e rapida cinetica di proliferazione cellulare (Rossi D et al, 2016).

 

Ruolo di EBV (eventualmente in un BOX laterale rispetto al testo principale)

 

L’infezione da parte del virus di Epstein-Barr (EBV) è stata ipotizzata come fattore potenziale per la patogenesi della SR. EBV si associa alla genesi del linfoma di Burkitt e al carcinoma nasofaringeo; è stato associato all’insorgenza di HL, linfomi T e NK, ai linfomi nei pazienti immunocompromessi, ai disordini linfoproliferativi post-trapianto. In vitro l’infezione dei linfociti B con EBV, in assenza di cellule T citotossiche, risulta in una linea di cellule B linfoblastoidi immortalizzate, in cui solo una piccola parte contiene il virus in replicazione attiva. Queste cellule esprimono antigeni di fase latente di EBV: EBV Nuclear Antigen (EBNA) 1, 2, 3A, 3B, 3C; Leader Protein (LP) e Latent Membrane Protein (LMP) 1, 2A, 2B. Inoltre queste cellule esprimono RNA nucleari non codificanti non-poliadenilati, definiti EBV early RNA (EBER). Nell’ospite immunocompetente le cellule B proliferanti sono rapidamente eliminate dai linfociti T citotossici CD8+ (CTL). Nei soggetti immunocompromessi, al contrario, vi è una perdita dell’attività dei CTL che permette l’accumulo di cellule B EBV+ e, in certe circostanze, l’evoluzione in un disordine B clonale. In realtà più dell’85% delle SR variante DLBCL clonalmente correlata non presenta infezione da EBV nelle cellule trasformate. Al contrario, l’infezione da EBV potrebbe avere un ruolo nelle HvRS che sono positive per EBV nel 70% dei casi; con tecniche di immunoistochimica o in situ ibridation LMP-1, EBERs-1 e 2 sono state dimostrate in cellule trasformate simili alle cellule di Reed–Sternberg di pazienti affetti da SR. Molti pazienti in cui ciò si è verificato erano stati trattati con fludarabina. La fludarabina causa una riduzione dei linfociti T CD4+ e CD8+ e determina una soppressione immunitaria simile alle terapie immunosoppressive post-trapianto. E’ ipotizzabile che la fludarabina possa favorire la trasformazione da parte di EBV di un clone CLL preesistente o determinare lo sviluppo di un nuovo clone, non controllato dai CTL. Le cellule di LLC non sempre vengono attivate o immortalizzate dopo infezione da EBV, ma ciò può avvenire in particolari contesti microambientali (Thornton PD et al, 2005). Probabilmente sono comunque necessari per l’insorgenza della SR ulteriori eventi trasformativi, quali la delezione di 11q23 e alterazioni di TP53 (Cuneo A et al, 1996; Pinyol M et al, 1998).

 

Diagnosi

 

Quadro clinico

 

La progressione in SR è caratterizzata da un rapido deterioramento clinico con brusca comparsa di sintomi sistemici (febbre non infettiva, sudorazioni profuse soprattutto notturne, calo ponderale di almeno il 10% del peso iniziale), aumento asimmetrico dei linfonodi superficiali e/o profondi, spesso con la formazione di masse, splenomegalia ed epatomegalia. Il coinvolgimento extranodale, in particolare del tratto gastroenterico (stomaco, intestino, fegato, pancreas), del midollo osseo, del SNC e della cute, si associa ad una minor sopravvivenza (Tadmor et al, 2014). L’età mediana è di circa 70 anni con prevalenza del sesso maschile (M/F 2:1). I parametri clinici associati alla progressione in SR sono riportati nella Tabella I (Rossi D et al, 2008). La loro presenza ha una specificità diagnostica solo del 50% (Rossi D et al, 2016).

 

Tabella I: Caratteristiche cliniche dei pazienti con SR (Rossi D et al, 2008; Rossi D et al, 2016).

 

Laboratorio/Radiologia/Istologia

 

All’emocromo si possono riscontrare anemia, neutropenia e trombocitopenia, generalmente attribuibili alla sottostante LLC più che alla progressione in SR. Talora la SR può esordire con il riscontro nel sangue periferico di immunoblasti circolanti. Dal punto di vista laboratoristico, la caratteristica più comune è l’incremento della LDH osservabile nell’82% dei casi (Robertson LE et al, 1993). Nella Tabella II sono riportati i principali parametri di laboratorio osservati al momento della diagnosi di SR (Rossi D et al, 2008).

Tabella II: Principali dati di laboratorio nei pazienti con SR (Rossi D et al, 2008; Rossi D et al, 2016).

 

Dal punto di vista radiologico, particolarmente utile è la PET/TC che ha dimostrato sensibilità, specificità, potere predittivo positivo e negativo per SR rispettivamente di 91%, 80%, 53% e 97% (Bruzzi JF et al, 2006). Aree con captazione del 18-fluorodeossiglucosio (18FDG) con standardized uptake value (SUV) >di 5 sono risultate altamente suggestive di trasformazione in SR. La PET/TC è particolarmente utile per decidere se effettuare o meno una biopsia (il SUV deve essere pari a quello di un de novo DLBCL) e per la scelta della sede in cui effettuarla. La sua specificità è relativamente bassa in quanto aree con elevato SUV possono corrispondere anche a linfonodi con espansione dei centri proliferativi, infezioni o metastasi di tumori solidi. Il maggior valore diagnostico della PET/TC è quindi il suo valore predittivo negativo, in quanto in presenza di una PET/TC negativa la probabilità di SR sarebbe solo del 3%. Il basso valore predittivo positivo rende essenziale l’esecuzione di una biopsia linfonodale. La diagnosi, sospettata clinicamente, laboratoristicamente e radiologicamente, necessita quindi della conferma istologica su biopsia di un linfonodo ingrandito (Rossi D e Gaidano G, 2009). Campioni ottenuti con agobiospia potrebbero non essere completamente rappresentativi dell’architettura patologica della malattia. In genere la SR non interessa simultaneamente tutti i linfonodi, per cui dal punto di vista pratico la biopsia deve essere effettuata nella lesione maggiore all’imaging, con la più rapida cinetica di crescita e con la maggiore captazione di 18FDG (Rossi D et al, 2016). La qualità delle sezioni istologiche e la stretta aderenza ai criteri WHO, con eventuale revisione centralizzata dei casi, è molto importante per la diagnosi, in considerazione della difficoltà interpretativa in presenza di centri proliferativi ampi, confluenti e serpiginosi e indice proliferativo elevato attribuibile allo spessore della sezione o associato alla normale proliferazione midollare (Soilleux EJ et al, 2016).

 

SR, EBV e Sindrome emofagocitica (Hemophagocytic syndrome, HPS)

 

La sindrome emofagocitica è una condizione rara derivante da una iperattivazione del sistema immunitario con infiammazione eccessiva e danno tissutale. L’inizio immediato della terapia è l’unica arma per ridurre la mortalità. La maggior parte dei casi è secondaria ad agenti infettivi, neoplasie o farmaci. Forme secondarie sono state riportate in associazione con la LLC scatenate dai farmaci (fludarabina, rituximab), dal virus H1N1, dalla sovrainfezione da EBV o dalla progressione della malattia stessa. In un case report è stata descritta una HPS associata a trasformazione di una LLC in DLBCL EBV indotto (El-Haj et al, 2014). I pazienti con LLC presentano un immunodeficit legato all’ipogammaglobulinemia e ad una disfunzione dell’immunità cellulare aggravate dalle terapie. A seguito dell’infezione, EBV può rimanere latente nelle cellule B finché controllato dai CTL e dalle cellule NK. Quando il sistema immune non riesce più a controllare l’infezione, le cellule infettate possono trasformarsi in cellule neoplastiche. Le cellule positive per EBV sono sostenute da un programma di espressione di geni virali; le LMPs utilizzano le vie di JAK/STAT e NF-ΚB determinando attivazione e sopravvivenza delle cellule B. La possibile relazione tra la disregolazione immunitaria, l’infezione da EBV e la trasformazione in DLBCL con sviluppo di uno stato di iperinfiammazione può essere all’origine di una HPS secondaria, la cui evenienza richiede attenta individuazione, gestione della cause scatenanti e instaurazione rapida di una terapia salvavita (El-Haj et al, 2014).

 

Prognosi

 

La prognosi dei pazienti con SR è sfavorevole, seppur in modo non uniforme. In ampie casistiche la sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi è risultata di 8 mesi (Tsimberidou AM et al, 2006b); scarsa e fugace è in genere la risposta ai trattamenti chemio-radioterapici aggressivi. Si sono peraltro osservati anche casi con sopravvivenza di 15 anni.
Nessuno dei parametri epidemiologici, clinici o laboratoristici (sesso, etnia, stadio di Binet alla diagnosi, conta leucocitaria >10.000/mm3, albumina <4 g/dl, espressione di CD38) correla con la sopravvivenza. Anche l’International Prognostic Index (IPI) non è in grado di predire la sopravvivenza globale. Non è stato identificato un valore cut off con significato prognostico per la conta leucocitaria, monocitaria, linfocitaria o la linfocitosi percentuale al momento della diagnosi (Tadmor et al, 2014). Per i pazienti con diagnosi confermata di SR è stato definito un sistema di punteggio, il Richter score, che definisce sulla base di 5 parametri (ECOG performance status >1, LDH 1,5 volte superiore alla norma, PLT < 00 x 10^9/L, dimensioni tumorali >5 cm, più di 2 linee pregresse di terapia) 4 livelli di rischio con sopravvivenza differente: rischio basso (score 0-1): 1,12 anni; basso-intermedio (score 2): 0,9 anni; intermedio-alto (score 3): 0,33 anni; alto (score 4 o 5): 0,14 anni. Il Richter score è stato sviluppato dal gruppo dell’MD Anderson Cancer Center (Tsimberidou AM et al, 2006b), che ha riassunto i dati ottenuti da 148 pazienti con SR. Da allora questo score è stato validato anche da altri gruppi e più recentemente da Parikh e colleghi presso la Mayo Clinic (Parikh SA et al, 2013). E’ stato inoltre proposto un algoritmo che, combinando il riscontro di alterazioni di TP53, ECOG PS e risposta al trattamento, sembra in grado di predire la sopravvivenza dei pazienti con SR (Rossi D et al, 2011; Rossi D et al, 2016).
In realtà il fattore prognostico più importante per la SR variante DLBCL è la correlazione clonale con la LLC. Nonostante le caratteristiche cliniche simili, la SR variante DLBCL clonalmente non correlata è caratterizzata da un outcome migliore (sopravvivenza di circa 5 anni), in alcuni casi simile a quella di un DLBCL de novo; ciò va a sostegno del fatto che si tratti di una entità clinica separata, cioè di una seconda neoplasia indipendente nel medesimo paziente, derivante da un diverso precursore B cellulare (Fabbri G et al, 2016). La SR clonalmente correlata alla pregressa LLC è caratterizzata da un outcome molto peggiore rispetto al DLBCL de novo: i pazienti affetti in genere non rispondono alla terapia e muoiono di malattia, con una sopravvivenza di circa 8-16 mesi (Rossi D et al, 2016; Rossi D et al, 2011; Fabbri G et al, 2016).
Il diverso comportamento clinico riflette una diversità biologica tra le due varianti. E’ stato dimostrato che le SR non clonalmente correlate alla LLC sono biologicamente differenti da quelle correlate, con una ridotta prevalenza di alterazioni di TP53 (23,1% vs 60,0%; p=0,018) e di stereotipia del BCR (7,6% vs 50,0%; p=0,009) complessivamente simili a quelle dei DLBCL de novo (Rossi D et al, 2011; Pagel JM, 2017).
La maggior parte delle cellule nella SR presentano mutazioni di NOTCH1, un ben noto e riconosciuto fattore di rischio (Pagel JM, 2017).
Nella HvRS la sopravvivenza mediana è compresa tra i 10 mesi e i 4 anni e sembra essere maggiore che nella variante DLBCL, ma comunque assai inferiore a quella dell’HL de novo (Rossi D et al, 2016). Uno studio retrospettivo osservazionale ha analizzato le caratteristiche di 33 pazienti con HvRS trattati in 10 centri italiani tra il 1994 e il 2015. Il raggiungimento di una CR (Complete Response) dopo il trattamento standard con ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) è risultato l’unico fattore predittivo indipendente di sopravvivenza. L’International Prognostic Score (IPS) e l’intervallo di tempo dal precedente trattamento per la LLC influenzavano la probabilità di ottenere una CR dopo ABVD (Mauro FR et al, 2017).

 

Terapia

 

Non esiste consenso sul miglior approccio terapeutico per i pazienti con SR, che presentano risposte limitate alle terapie standard e sopravvivenza mediana di 8-12 mesi (Tsimberidou AM et al, 2006b; Pagel JM, 2017). I regimi terapeutici più utilizzati sono quelli per i NHL B cellulari, a base di alchilanti, antracicline, analoghi purinici, platino (Eyre TA et al, 2015). L’aggiunta di rituximab alla poli-chemioterapia – standard di cura per i NHL B cellulari e per la LLC (Pfreundschuh M et al, 2008) – è parte del trattamento anche della SR, sebbene l’effetto sull’outcome non sia mai stato valutato in studi prospettici. In uno studio retrospettivo su 99 pazienti (Tadmor et al, 2014), il rituximab ha dimostrato un significativo beneficio quando somministrato con il regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), con una sopravvivenza mediana per i pazienti trattati con R-CHOP di 45 mesi vs 4 mesi per il solo CHOP e OS a 2 anni del 42% vs 19%. Risultati più recenti in piccoli gruppi di pazienti con SR trattati con R-CHOP hanno dimostrato ORR del 67%, ma PFS e OS ancora troppo brevi (10 e 21 mesi rispettivamente) (Langerbeins et al, 2014).
In uno studio di fase I-II è stata dimostrata l’efficacia del regime OFAR (oxaliplatino, fludarabina, citarabina, rituximab) in pazienti affetti da SR, età superiore a 70 anni e del17p, con una ORR del 50% ed OS a 6 mesi del 59% (Tsimberidou AM et al, 2008; Tsimberidou AM et al, 2013). Purtroppo la durata della risposta è breve e la tossicità elevata (Eyre TA et al, BMC Cancer 2015). I regimi a base di platino e citarabina non sono stati valutati in ampie coorti di pazienti con LLC o SR. Uno studio retrospettivo (Durot E et al, 2014) su 75 pazienti (età mediana 62 anni) con LLC recidivata/refrattaria (N: 46) o SR (N: 28) ha rilevato tassi elevati di risposta. L’ORR è risultato del 60% nella LLC (CR: 24%) e del 43% nella SR (CR: 25%). La PFS mediana e l’OS sono stati di 11 e 14,6 mesi rispettivamente. La refrattarietà alla fludarabina e la del17p non sembrano associate ad un outcome peggiore. Gli unici fattori predittivi per una sopravvivenza minore sono un ECOG PS ≥2 e albumina <3,5 g/dL. Le tossicità principali sono state mielosoppressione e complicanze infettive. Questi risultati dovranno confrontarsi con l’introduzione dei nuovi farmaci inibitori di BTK e di PI3K. I regimi a base di citarabina e platino potrebbero risultare ancora efficaci proprio nei pazienti che progrediscono con tali terapie.
L’utilizzo di un regime polichemioterapico R-HyperCVXD-MA (ciclofosfamide frazionata, vincristina, daunorubicina liposomiale, desametazone, rituximab e GM-CSF, alternato a methotrexate, citosina arabinoside e rituximab) o della sola fase R-Hyper-CVXD (Dabaja BS et al, 2001) ha consentito di ottenere l’ORR migliore, pari al 43%, con una CR del 27% ed una sopravvivenza mediana di 8 mesi (Tsimberidou AM et al, 2003). Tuttavia si tratta di regimi aggressivi complicati da severa tossicità ematologica, infezioni e mortalità legata al trattamento. Sono stati utilizzati anche il regime FACPGM (fludarabina, citarabina, ciclofosfamide, cisplatino e GM-CSF) (Tsimberidou AM et al, 2002), risultato di scarsa efficacia ed elevata tossicità e, più raramente, i protocolli mine-ESHAP (mesna, ifosfamide, novantrone, etoposide, alternati a etoposide, metilprednisolone, citarabina ad alte dosi, cisplatino) o ICE (ifosfamide, citarabina, etoposide) (Tadmor et al, 2014).
Il National Cancer Research Institute (NCRI) UK ha disegnato lo studio CHOP-OR (Eyre TA et al, 2015), studio prospettico di fase II a singolo braccio per valutare la combinazione CHOP+ofatumumab in pazienti con SR di nuova diagnosi. Ofatumumab, mAb IgG1κ umano anti-CD20, ha dimostrato rispetto al rituximab una maggiore affinità di legame e un tempo di dissociazione maggiore con una maggiore citotossicità complemento dipendente (CDCC); tale meccanismo è potenzialmente in grado di superare la resistenza all’apoptosi in presenza di alterazioni di TP53. Data la prevalenza di alterazioni di TP53 nella SR, ofatumumab sembra essere un farmaco promettente da testare in un trial multicentrico prospettico in associazione al CHOP. Lo studio, la cui fase di reclutamento si è conclusa, ha raggiunto gli obiettivi definiti per l’analisi ad interim, con più di 7 dei 25 partecipanti che hanno raggiunto una CR o una PR (Partial Response) dopo 6 cicli di CHOP-O (Eyre TA et al, 2015). I risultati definitivi non sono stati ancora pubblicati.
Dati derivanti da limitate serie di pazienti suggeriscono che il trattamento della HvRS è ancor più difficile. Sembra che lo schema ABVD sia efficace nell’indurre una risposta (ORR 40-50%), ma i pazienti recidivano dopo breve tempo (Rossi D et al, 2016).
Data la natura aggressiva della SR e la breve durata della risposta alla sola chemio-immunoterapia, il trapianto sia autologo che allogenico può essere una terapia efficace di consolidamento post-remissione nei pazienti più giovani (Cwynarski K et al, 2012); il trapianto consente una maggior durata di remissione nei pazienti che hanno risposto all’induzione e una maggiore sopravvivenza rispetto ai pazienti in CR con la sola chemioterapia o a quelli che hanno effettuato il trapianto come terapia di salvataggio (OS a 3 anni rispettivamente del 75%, 27% e 21%) (Tsimberidou AM et al, 2006b). Tuttavia tale approccio è difficilmente valutabile nel contesto clinico reale, per lo più costituito da soggetti non candidabili al trapianto per età e PS inadeguato (Rossi D et al, 2016).
La scarsa risposta alla chemio-immuno terapia convenzionale e il basso numero di pazienti che riescono ad arrivare al trapianto rendono necessario l’utilizzo di nuove strategie terapeutiche. Ibrutinib ha già dimostrato efficacia in combinazione con rituximab e bendamustina nei DLBCL (Maddocks K et al, 2015). Uno studio non pubblicato di fase 1b/II ha valutato la combinazione di ibrutinib e ofatumumab riportando alcune PR in un piccolo numero di pazienti con SR (Jaglowski SM et al, 2012). L’uso di ibrutinib in combinazione con il rituximab in un paziente affetto da SR è stato descritto in un case report (Lamar Z et al, 2015) che ha riportato una riduzione delle linfoadenopatie in 4 settimane di terapia combinata. Tuttavia l’effetto non è stato durevole, probabilmente per l’acquisizione di resistenza a ibrutinib. Questi dati sottolineano l’importanza di ulteriori indagini sulla combinazione ibrutinib-rituximab in pazienti con SR. Complessivamente gli inibitori di BTK e di PI3K non hanno dimostrato un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con SR (Pagel JM, 2017). Alcuni lavori hanno valutato l’uso di inibitori di BTK di seconda generazione (acalabrutinib) in una coorte di pazienti con SR e hanno rilevato un tasso di risposta del 40%, ma PFS di pochi mesi (Hillman P et al, 2016; Pagel JM, 2017).
Ding e colleghi (Ding W et al, 2017) hanno valutato il blocco di PD-1 in 25 pazienti con LLC recidivata, comprendenti 9 pazienti con SR. I pazienti sono stati trattati con l’inibitore di PD-1 pembrolizumab in un trial di fase 2 e sono state riportate risposte significative in 4 su 9 pazienti; nessuno dei pazienti con LLC recidivata ma non SR ha ottenuto una risposta. Inoltre tutti e 4 i pazienti con SR e risposta a pembrolizumab erano stati trattati con ibrutinib come precedente terapia. Benché si tratti di dati preliminari, si può ipotizzare che l’utilizzo di ibrutinib si associ ad una risposta al pembrolizumab. I risultati sono incoraggianti, considerato che si tratta di pazienti con SR clonalmente relata alla pregressa LLC e trattati precedentemente con ibrutinib, condizioni entrambe associate a scarsa sopravvivenza. I risultati dovranno essere confermati in uno studio più ampio di fase 3. Al momento non è ancora possibile definire quali pazienti affetti da SR rispondano agli inibitori di PD-1 (Pagel JM, 2017). Inoltre sembra che l’effetto promettente del blocco di PD-1 nei pazienti con SR non prevenga la progressione di una LLC sottostante clonalmente correlata. Ciò suggerisce che gli inibitori di PD-1 potrebbero trovare uno spazio nella realtà clinica nell’ambito di terapie di combinazione (Pagel JM, 2017). Uno studio pilota in fase iniziale condotto presso l’MD Anderson Cancer Center utilizza la combinazione di inibitori di BTK con inibitori di PD-1 e aggiungerà informazioni importanti ai risultati ottenuti sino ad ora (Jain N et al, 2016). Il blocco di PD-1 potrebbe essere uno dei più significativi progressi nella storia della terapia della SR. In realtà, per poter raggiungere ulteriori conquiste vi è urgente bisogno di una migliore comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nello sviluppo della SR (Vitale C et al, 2016; Pagel JM, 2017).
Selinexor è un inibitore dell’esporto nucleare di proteine mediato da XPO1. I meccanismi di trasporto nucleo-citoplasma hanno un ruolo chiave nella cancerogenesi. XPO1 è la sola proteina di esporto di TP53: le cellule tumorali incrementano l’esporto di TP53 al di fuori del nucleo e ne impediscono così l’attività antitumorale. L’inibizione di XPO1 permetterebbe a TP53 di rimanere nel nucleo e di attivarsi nelle cellule patologiche. In uno studio di fase I selinexor ha dimostrato attività nel 33% dei pazienti con SR refrattaria. Su questa base era stato disegnato lo studio SIRRT di fase II (NCT02138786), che non si è concluso per insufficiente arruolamento di pazienti (Rossi D et al, 2016).

 

Conclusioni

 

La prognosi dei pazienti con SR rimane infausta e l’introduzione di nuovi agenti terapeutici in combinazione con la chemio-immunoterapia richiede urgente e viva attenzione.
Sulla base delle conoscenze attuali è difficile proporre un approccio standard per questi pazienti. Dopo aver raggiunto la diagnosi, si dovrebbe stabilire la relazione clonale tra il DLBCL/HL e la pregressa LLC. Se non vi è correlazione clonale questi linfomi dovrebbero essere trattati come forme de novo; se vi è correlazione clonale i pazienti dovrebbero partecipare a trial clinici prospettici. Se ciò non fosse possibile, il trattamento di induzione dovrebbe essere R-CHOP o OFAR, seguito da consolidamento nei pazienti giovani e fit con trapianto autologo o allogenico a ridotta intensità di condizionamento (RIC). I cambiamenti nella terapia della LLC potrebbero influire sulla epidemiologia e sulle caratteristiche della SR dal momento che la pressione selettiva dei nuovi farmaci potrebbe modificare la genetica molecolare della SR. Sono necessari ulteriori studi per migliorare l’accuratezza della stratificazione prognostica e incorporare i fattori clinici, la relazione clonale con la pregressa LLC e i fattori genetici in un singolo modello.
Nuovi farmaci quali inibitori delle CDK, inibitori della via di MYC, BCR e NOTCH, così come nuove molecole utilizzate nella terapia dei linfomi aggressivi, quali inibitori di PD-1, inibitori di XPO1 e  venetoclax, potrebbero risultare efficaci per la SR, come agenti singoli o in combinazione con la tradizionale chemio-immunoterapia.

 

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