Mieloma multiplo
27 gennaio 2015
LLC con delezione 17p13 e/o mutazione di tp53
2 febbraio 2015

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La sindrome di Richter (SR), descritta per la prima volta nel 1928 da Maurice N. Richter (Richter MN, 1928) PubMed, rappresenta la trasformazione di una leucemia linfatica cronica (LLC)/linfoma a piccoli linfociti in un linfoma aggressivo diffuso a grandi cellule B (DLBCL). La diagnosi, sospettata in presenza di un rapido deterioramento clinico, febbre non infettiva, progressivo ingrandimento linfonodale e marcato incremento della lattico-deidrogenasi serica (LDH), necessita tuttavia della conferma istologica effettuata sulla biopsia di un linfonodo ingrandito (Rossi D e Gaidano G, 2009) PubMed.
Più raramente è possibile anche la progressione di una LLC in una neoplasia che morfologicamente ed immunologicamente è inquadrabile come un linfoma di Hodgkin (HL) (Tsimberidou AM et al, 2006b) PubMed.

Epidemiologia

Una evoluzione in un DLBCL si osserva nel 2-8% dei pazienti con LLC mentre l’evoluzione in HL avviene in meno dell’1% dei casi (Muller-Hermelink HK et al, 2008). Considerando tuttavia ampie casistiche di pazienti osservati consecutivamente ed utilizzando criteri clinico-laboratoristici ben definiti quali (i) il riscontro di linfonodi di diametro > 5 cm, (ii) il rapido ingrandimento linfonodale (raddoppiamento dimensionale del linfonodo maggiore in un periodo inferiore a 3 mesi), (iii) la comparsa di lesioni sospette extranodali, (iv) la comparsa di sintomi B, (v) un marcato incremento della LDH, la reale incidenza della SR confermata istologicamente è risultata pari al 16,2% a 10 anni con un tempo mediano di trasformazione di 23 mesi (Rossi D et al, 2008) PubMed.

Istologia

Da punto di vista istologico si osservano nei linfonodi e nel midollo elementi patologici di grandi dimensioni con elevato indice proliferativo e la presenza dei caratteristici centri di proliferazione confluenti. Spesso si può osservare un incremento dei prolinfociti sebbene la progressione della LLC in leucemia prolinfocitica B sia una evenienza estremamente rara (Muller-Hermelink HK et al, 2008).

Patogenesi

Dal punto di vista patogenetico i meccanismi molecolari che portano alla SR sono ancora non ben definiti. La maggior parte (80%) delle SR sono clonalmente correlate alla precedente LLC e presentano i geni delle regioni variabili delle catene pesanti immunoglobuliniche (IGHV) in configurazione non mutata mentre le forme non clonalmente correlate (20% circa) generalmente si osservano in pazienti con LLC che hanno i gene delle IGHV mutati (Muller-Hermelink HK et al, 2008). Mentre nel primo caso si può ipotizzare che la SR derivi dall’accumulo di lesioni genetiche e/o epigenetiche aggiuntive che determinano l’emergenza di una popolazione cellulare più aggressiva, nel secondo caso si ritiene che la proliferazione cellulare sia il risultato di una disfunzione del microambiente e del sistema immunitario/genetico dell’ospite che favorirebbe l’emergenza di una seconda neoplasia linfoide non correlata alla prima.
La maggior parte dei casi di HL si osservano in pazienti con LLC mutata e le cellule di Hodgkin o di Reed-Sternberg Epstein-Barr virus (EBV)-associate sono generalmente non correlate al clone della LLC.
La progressione di una LLC in SR si associa frequentemente alla acquisizione di mutazioni di TP53 e di delezioni a livello di 17p13. Queste lesioni tuttavia non predicono, quando riscontrate alla diagnosi della LLC, la trasformazione in SR e non sono specifiche della SR, potendosi osservare anche nei casi di trasformazione in DLBCL di altri disordini linfoproliferativi indolenti.
I pazienti con SR presentano una maggiore complessità genetica con una aumentata incidenza di trisomia 12 e delezione 11q23 sebbene nessuna lesione citogenetica sia risultata specificamente associata alla SR. Nei pazienti con LLC e del13q14 la progressione in SR può talora associarsi alla scomparsa della del13q14 per l’emergenza di un clone predominante del13q-negativo (Rossi D et al, 2008) PubMed. Infine è stato osservato che le traslocazioni 14q32 non contribuiscono alla progressione di una LLC in SR ad indicare la differente patogenesi tra la SR DLBCL ed il DLBCL de novo (Deambrogi C et al, 2009 PubMed; Lossos IS, 2005 PubMed).
L’accumulo di molteplici e diverse lesioni genetiche suggerisce che nella SR vi sia una instabilità genomica che predispone le cellule neoplastiche alla trasformazione (Fülöp Z et al, 2003) PubMed. In effetti, i profili di lesioni geniche nella SR sono differenti rispetto ai linfomi diffusi a grandi cellule primitivi in quanto non mostrano, se non sporadicamente, traslocazioni coinvolgenti BCL6 e BCL2. Dal punto di vista delle lesioni geniche le SR sono eterogenee e variabili nei diversi pazienti, anche se il coinvolgimento di TP53 e del pathway di MYC appare ricorrere con una certa frequenza sia attraverso traslocazioni secondarie, che attraverso microRna localizzati sul 13q che ne controllano l’espressione (Scandurra M et al, 2010) PubMed

Un ruolo importante è giocato dalle lesioni di NOTCH1 (Fabbri G et al, 2010) PubMed, rare nei DLBCL e invece presenti in 1/3 circa dei casi di SR, ove sono state rinvenute in associazione a mutazioni di TP53 (50% dei casi). Le mutazioni di NOTCH1 appaiono in genere mutualmente esclusive con l’attivazione di MYC.

La patogenesi molecolare della SR è dunque complessa e, in uno studio che ha indagato le associazioni di diverse lesioni genetiche (Chigrinova E 2013) PubMed, sono state indentificare 3 vie principali che conducono allo sviluppo di questa trasformazione istologica della LLC: 1) delezioni di CDKN2A + lesioni di TP53 ed attivazione di c-MYC (50% dei casi); 2) trisomia 12 e mutazioni di NOTCH1 (30% dei casi); 3) varie lesioni non ricorrenti (20% dei casi).

Quadro clinico

La progressione in SR si caratterizza per un rapido deterioramento del quadro clinico con la comparsa di febbre, adenopatie importanti asimmetriche con la formazione spesso di masse, splenomegalia ed epatomegalia. L’età mediana è attorno ai 70 anni con una netta prevalenza del sesso maschile (M/F 2:1). I principali parametri clinici associati alla progressione in SR sono riportati nella Tabella I (Rossi D et al, 2008 PubMed; Scandurra M et al, 2010 PubMed).

Tabella I: Caratteristiche cliniche dei pazienti con SR.

Laboratorio/radiologia

All’emocromo si possono riscontrare anemia, neutropenia e trombocitopenia che generalmente sono attribuibili alla sottostante LLC più che alla progressione in SR. Talora la trasformazione in SR può esordire con il riscontro nel sangue periferico di immunoblasti circolanti. Dal punto di vista laboratoristico la caratteristica più comune è rappresentata dall’incremento della LDH serica osservabile nell’82% dei casi (Robertson LE et al, 1993) PubMed
Nella Tabella II sono riportati i principali parametri di laboratorio osservati al momento della diagnosi di SR (Rossi D et al, 2008 PubMed.

Tabella II: Principali dati di laboratorio nei pazienti con SR

Dal punto di vista radiologico particolarmente utile per sospettare la trasformazione di una LLC in una SR è risultata la PET/TC che ha dimostrato una sensibilità, specificità, potere predittivo positivo e negativo rispettivamente di 91%, 80%, 53% e 97% (Bruzzi JF et al, 2006) PubMed. Le aree che presentano una captazione del fluorodeossiglucosio (FDG) con uno standardized uptake value (SUV max) > di 5 sono risultate essere altamente suggestive di trasformazione in SR.

Fattori di rischio biologico per trasformazione in SR

Particolare attenzione è stata posta negli ultimi anni all’individuazione dei fattori di rischio che possono predire la trasformazione di una LLC in SR allo scopo di poter consentire una diagnosi più precoce attraverso un più stretto monitoraggio ed una anticipata biopsia delle sede linfonodali sospette. I principali parametri clinico-laboratoristici che predicono la trasformazione in SR in analisi multivariata sono risultati essere la presenza di linfonodi > 3 cm, una percentuale di CD38 positività > 30%, l’uso del gene IGHV4-39, l’assenza della del13q14 (Rossi D et al, 2008) PubMed, il polimorfismo del gene CD38 (allele G) (Aydin S et al, 2008) PubMed, il sottotipo 8 del BCR stereotipato (che si lega alla proteina del citoscheletro vimentina esposta dalle cellule apoptotiche) (Rossi D et al, 2009b) PubMed, una lunghezza dei telomeri inferiore a 5000 bp (Rossi D et al, 2009) PubMed. In particolare i pazienti con IGVH4-39 e sottotipo 8 del BCR stereotipato hanno un rischio 17 volte superiore di sviluppare una SR (probabilità a 5 anni di circa il 70%) indipendentemente dagli altri fattori di rischio.
Più recentemente è stato dimostrato che anche fattori genetici legati all’ospite possono avere un ruolo nel predire la trasformazione in SR. In particolare studiando i single nucleotide polymorphisms (SNP) noti per avere un ruolo rilevante nella prognosi della LLC si è evidenziato come la variante genotipica rs2306029 TT del gene LRP4 sia il solo SNP indipendentemente associato ad un elevato rischio di progressione in SR (Rasi S et al, 2011) PubMed.

Prognosi

La prognosi dei pazienti con SR è generalmente sfavorevole seppur in modo non uniforme potendosi osservare casi con sopravvivenza anche di 15 anni. In ampie casistiche la sopravvivenza mediana è risultata pari a 8 mesi (Tsimberidou AM et al, 2006) PubMed. Per i pazienti che hanno già sviluppato una SR è stato definito un sistema  punteggio che definisce sulla base di 5 parametri (performance status secondo Zubrod > 1, elevati livelli di LDH, conta piastrinica inferiore a 100 x 109/L, dimensioni tumorali > 5 cm e più di 2 linee di terapia) 4 livelli di rischio con sopravvivenze differenti: basso rischio (score 0-1), 1,12 anni; rischio basso-intermedio (score 2), 0,9 anni; rischio intermedio-alto (score 3), 0,33 anni; rischio alto (score 4 o 5), 0,14 anni (Tsimberidou AM et al, 2006) PubMed. Recentemente in una serie di 86 SR istologicamente confermate, è stato dimostrato come mediante un algoritmo che combina il riscontro di alterazioni di TP53 ed il performance status sia possibile discriminare la probabilità di sopravvivenza nell’80,9% dei casi. E’ stato inoltre possibile dimostrare come le SR non correlate dal punto di vista lonale alla LLC preesistente fossero clinicamente e biologicamente differenti da quelle correlate con una sopravvivenza significativamente più lunga (mediana: 62,5 mesi vs 14,2 mesi; p=0,017), ed una ridotta prevalenza di alterazioni di TP53 (23,1%vs 60,0%; p=0,018) e di stereotipia del B-cell receptor (7,6% vs 50,0%; p=0,009) (Rossi D et al, 2011) PubMed.

Terapia

Le principali opzioni terapeutiche sono rappresentate da chemioterapia ed immunoterapia seguite da trapianto allogenico di cellule staminali come consolidamento post-remissione nei pazienti più giovani (Tsimberidou AM et al, 2006) PubMed.
I regimi terapeutici più utilizzati sono quelli per i linfomi aggressivi o per la leucemia linfoblastica acuta anche se a tutt’oggi non esiste un consenso sul miglior approccio terapeutico per questo tipo di pazienti.
L’utilizzo di un regime polichemioterapico R-HyperCVXD (ciclofosfamide frazionata, vincristina, daunorubicina liposomiale, desametazone, rituximab e GM-CSF) alternato a methotrexate, citosina arabinoside e rituximab ha consentito di ottenere tassi di risposta complessiva pari al 43%, con una risposta completa del 27% ed una sopravvivenza mediana pari a 8 mesi (Tsimberidou AM et al, 2003) PubMed.
È stato osservato che l’aggiunta del rituximab rispetto alla sola chemioterapia consente di incrementare i tassi di risposta complessiva (47% vs 34%) mentre il trapianto allogenico assicura una sopravvivenza migliore solo se eseguito come terapia post-remissione rispetto ai pazienti in remissione completa con la sola chemioterapia o a quelli che hanno effettuato il trapianto come terapia di salvataggio (sopravvivenza a 3 anni rispettivamente del 75%, 27% e 21%) (Tsimberidou AM et al, 2006) PubMed.
Più recentemente, sulla base di studi di farmacodinamica, in uno studio di fase I-II  è stata dimostrata l’efficacia del ciclo OFAR (oxaliplatino, fludarabina, citosina arabinoside e rituximab) in pazienti con SR pretrattati, ed in particolare con età > 70 anni e del 17p, con tassi di risposta complessivi del 50% ed una sopravvivenza a 6 mesi del 59% (Tsimberidou AM et al, 2008) PubMed.

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