Ruolo del microambiente nel Linfoma di Hodgkin

Un numero sempre crescente di studi ha fatto emergere il ruolo cruciale del microambiente nella patogenesi delle neoplasie e nei loro meccanismi di sopravvivenza e progressione, potendo al contempo rappresentare un bersaglio dell’azione dei farmaci antineoplastici (Swartz MA, Lund AW 2012).

L’osservazione che le cellule neoplastiche rappresentino solo una minima percentuale  del contesto tumorale mette in evidenza l’importanza del microambiente nello sviluppo e nella progressione del linfoma di Hodgkin. La difficoltà di coltivare in vitro le cellule di Reed-Sternberg (RS), la loro assenza nel sangue periferico e la presenza di alterazioni microambientali anche in organi non linfoidi interessati dalla malattia, supportano ulteriormente tale evidenza.

La cellula di RS intesse una complessa rete di rapporti con le differenti componenti (cellulari ed extra-cellulari) del microambiente circostante, attraverso interazioni e meccanismi non ancora del tutto chiariti (Figure I e II) (Kuppers, 2012; Kuppers, 2009; Jona, 2013). La cellula neoplastica produce un’ampia serie di citochine e chemochine che attraggono gli elementi non neoplastici (Kuppers, 2012; Kuppers, 2009; Jona, 2013):

• CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC), CCL20 e CCL22 attraggono i linfociti Th2
• IL-5, IL-9, RANTES, CCL-11, CCL28 e GM-CSF attraggono gli eosinofili
• RANTES e IL-9 attraggono i mastociti
• IL-8 attrae i neutrofili
• IL-6 e CCL28 attraggono le plasmacellule.

Figura I. Interazione tra la cellula RS e il microambiente tumorale (Jona, 2013).

Figura II. Interazioni tra la cellula RS e la componente T linfocitaria (Kuppers, 2012).

Le interazioni con le cellule del microambiente appaiono rilevanti nell’attivare  meccanismi di proliferazione e protezione della cellula RS.  Ad esempio, eosinofili e i mastociti possono contribuire alla sopravvivenza delle cellule atipiche attraverso la produzione di CD30L che si lega al recettore CD30 presente sulla cellula RS (Jona, 2013).

I neutrofili presentano sulla loro superficie APRIL che si lega a BCMA, e producono NGF che si lega al recettore tirosin-chinasico TRKA (Kuppers, 2009; Jona, 2013).

I macrofagi, attivati da TNF-α, possono interagire con la cellula tumorale attraverso il sistema Notch/Jagged1. Il loro aumento nel contesto del microambiente midollare riveste un significato prognostico sfavorevole (Steidl, 2010).

I fibroblasti, responsabili della produzione delle fibre collagene, vengono reclutati e attivati attraverso IL-13, TNF- α, TGF-β, CD40 e FGF (Jona, 2013).

Di particolare importanza sono inoltre i rapporti con la componente linfocitaria T (Figure II e III). Le cellule RS sono circondate principalmente da linfociti T, in particolare linfociti T helper e T regolatori. Tali elementi possono contribuire ai meccanismi di proliferazione attraverso le interazioni intercellulari mediate da CD40-CD40L, CD86-CD80, CD58-CD2, CD54-CD18/11a. La cellula RS produce inoltre vari fattori (IL-10, TGF-β, galectin-1, PGE2) che inibiscono la risposta T citotossica e le cellule NK. IL-10 viene inoltre prodotta dalle cellule T regolatorie. Un elevato numero di linfociti T regolatori è stato identificato come fattore prognostico negativo (Alvaro, 2005).

Le cellule RS sono infine in grado di modulare la risposta T cellulare attraverso l’inibizione della risposta Th1 mediata a favore di quella Th2 mediata (Figura III) (Jona, 2013).

Figura III. Modulazione della funzione T linfocitaria da parte della cellula RS (Jona, 2013).

BIBLIOGRAFIA

• Alvaro T, Lejeune M, Salvadó MT, Bosch R, García JF, Jaén J, Banham AH, Roncador G, Montalbán C, Piris MA. Outcome in Hodgkin’s lymphoma can be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T cells. Clin Cancer Res 2005; 11: 1467-2473.
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• Küppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer 2009; 9: 15-27.
• Küppers R. New insight in the biology of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:328-334.
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