Risultati di uno studio real-world sull’efficacia di Tisa-cel in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta B CD19-positiva

Pubblicato da Francesco Malfona, Robin Foà e Sabina Chiaretti il 31 Luglio 2023

Dall’approvazione da parte dell’EMA (European Medicines Agency) nell’agosto 2018, Tisagenlecleucel (Tisa-cel) è il primo prodotto CAR-T autorizzato in Europa, e l’unico commercialmente disponibile in Italia, per il trattamento in monoterapia dei pazienti ≤25 anni affetti da leucemia acuta linfoblastica a cellule B CD19+ (LAL B CD19+), resistenti alla terapia di prima linea o recidivati dopo ≥2 linee di trattamento (R/R), o in recidiva post-trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-SCT). Nello studio registrativo ELIANA (Maude SL et al, 2018), erano stati sottoposti ad infusione di Tisa-cel 75 pazienti secondo stringenti criteri di inclusione, tra cui l’età tra 3 e 21 anni, la presenza di blasti ≥5% al momento dello screening e l’assenza di malattia extramidollare. Un precedente trattamento targeted anti-CD19 rappresentava un criterio di esclusione, come pure la recidiva isolata a livello del sistema nervoso centrale (SNC).

E’ stato recentemente pubblicato su Blood Advances da Peter Bader et al. uno studio retrospettivo nazionale real-world, basato sull’esperienza di 18 dei 26 centri autorizzati all’infusione di CAR-T in Germania, che descrive l’efficacia e tossicità del trattamento con Tisa-cel in pazienti affetti da LAL B CD19+ R/R. Questo studio si proponeva di verificare se l’outcome in real-life di questo trattamento fosse in linea con i dati forniti dallo studio ELIANA, tenuto conto della maggiore eterogeneità del profilo di rischio nei pazienti trattati in real-life rispetto a quello di una popolazione strettamente selezionata nello studio registrativo.

L’analisi comprendeva una coorte di 81 pazienti trattati tra agosto 2018 e gennaio 2022. Le principali differenze rispetto allo studio registrativo erano rappresentate da: 1) un range di età da 1 a 25 anni; 2) una maggiore percentuale di pazienti in recidiva post-allo-SCT sia rispetto allo studio ELIANA (80,2% vs. 61%) sia agli altri studi real-life pubblicati finora; 3) l’inclusione di pazienti con malattia extramidollare (24%) isolata o combinata, e di pazienti con recidiva isolata al SNC (8,6%). Il 54,3% dei pazienti era in remissione ematologica completa (RC) al momento della terapia linfodepletiva (dato non riportato nello studio registrativo).

L’età mediana era di 11,5 anni ed il 35,8% dei pazienti presentava criteri di alto rischio citogenetico (inclusa la t(9;22) ed i riarrangiamenti di KMT2A). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludarabina (dosaggi a discrezione del medico referente). L’89% dei pazienti ha effettuato chemioterapia a basse dosi in attesa dell’infusione, mentre il blinatumomab e l’inotuzumab sono stati impiegati rispettivamente in 3 e 4 pazienti (3,7% e 4,9%).

La cytokine release syndrome (CRS) di grado III-IV è stata osservata in una percentuale di pazienti significativamente inferiore rispetto allo studio registrativo (6,2% vs. 46,7%, p<0,001), come pure la immune-effector cell associated neurotoxicity syndrome (ICANS) di ogni grado (7,4% vs. 40%, p<0,001). Quattro pazienti sono deceduti per eventi avversi, 2 per CRS grado V e 2 per infezione. Alla rivalutazione del giorno 28, 71 pazienti (87,8%) erano in RC, 2 pazienti erano deceduti per le cause sopra descritte, 8 non avevano ottenuto una risposta. Dei pazienti in RC, tutti hanno ottenuto una negativizzazione della MRD valutata in RQ-PCR (Ig/TR). All’ultimo follow-up, 26 pazienti hanno presentato una recidiva (37%), 2 pazienti sono deceduti per tossicità attribuibile al trattamento. Dei 42 pazienti in RC (59%), solo uno ha eseguito un allo-SCT in consolidamento, mentre gli altri pazienti non hanno effettuato ulteriore terapia. Complessivamente, la probabilità di event-free survival (EFS) e di overall survival (OS) a 2 anni è 45,3% e 53,2%. La blastosi midollare al momento della terapia linfodepletiva è risultata l’unico fattore di rischio per la EFS (29,6% vs. 55,4%, p=0,049). Sebbene non sia stata documentata una differenza in termini di sopravvivenza tra i pazienti precedente trapiantati e quelli non sottoposti ad allo-SCT, l’EFS e OS sono risultate significativamente inferiori per i pazienti in recidiva entro i 6 mesi da allo-SCT rispetto a quelli in ricaduta dopo i 6 mesi (EFS 18,4% vs. 55,5%, OS 16% vs. 74,8%, p<0,001). Infine, tutti i 7 pazienti arruolati in recidiva SNC isolata hanno ottenuto la RC al giorno 28, e 5/7 pazienti erano ancora in remissione all’ultimo follow-up.

Questo studio fornisce importanti e confortanti dati di outcome del trattamento real-life con Tisa-cel di pazienti pediatrici e giovani adulti con LAL B CD19+ a prognosi sfavorevole, con una percentuale di RC vicina al 60% a 2 anni dalla terapia e senza ulteriori trattamenti, come pure l’evidenza di efficacia e tollerabilità del trattamento in pazienti con malattia SNC isolata. Rimane un sottogruppo a prognosi estremamente sfavorevole quello dei pazienti in recidiva precoce post allo-SCT, in cui risulta necessaria la pianificazione di altre strategie terapeutiche.

Fonte:

Bader P, Rossig C, Hutter M, et al. CD19 CAR T cells are an effective therapy for posttransplant relapse in patients with B-lineage ALL: real-world data from Germany. Blood Adv. 2023;7:2436-2448.