Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli
Nello studio di fase 3 AGILE, dopo un follow-up mediano di 12,4 mesi, ivosidenib, un inibitore specifico della mutazione del gene dell’isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), in combinazione con azacitidina ha determinato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (EFS), della sopravvivenza globale (OS) e dei tassi di remissione completa rispetto al braccio di controllo (placebo-azacitidina) in pazienti con leucemia mieloide acuta (LAM) con mutazione IDH1 di nuova diagnosi, ritenuti non idonei alla chemioterapia intensiva (Montesinos P et al, 2022). Il trial ha perciò stabilito un nuovo standard of care per questo sottogruppo di pazienti con LAM.
Nell’articolo di Montesnos P e coll. (2025) vengono ora riportati i risultati di una analisi post hoc a lungo termine del trial AGILE dopo un follow-up mediano di 28,6 mesi. Complessivamente, 148 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ivosidenib-azacitidina (N=73) o placebo-azacitidina (N=75), come indicato nella Figura I.
Figura I: Disposizione dei pazienti
La OS mediana è stata significativamente più lunga nel braccio ivosidenib (29,3 mesi) rispetto al placebo (7,9 mesi) (p < 0,0001), vedi Figura II. Il recupero ematologico è stato più rapido, più duraturo e la conversione all’indipendenza trasfusionale è stata più frequentemente ottenuta con ivosidenib rispetto al placebo (53,8% vs 17,1%; p = 0,0004), come mostrato nella Figura III.
Figura II: Sopravvivenza globale (OS) nei due bracci di trattamento
Figura III: Conversione a trasfusiono-indipendenza
Dei 33 pazienti trattati con ivosidenib valutabili per malattia residua misurabile a livello molecolare (MRD), 10 hanno raggiunto la negatività per MRD. Sebbene la OS non differisse significativamente tra i responders MRD-negativi e MRD-positivi alla soglia di frequenza allelica variante (VAF) dello 0,1% (Figura IV), i pazienti MRD-negativi hanno comunque ottenuto un miglioramento della sopravvivenza. Lo stato di MRD è apparso maggiormente predittivo di OS a lungo termine quando è stata applicata una soglia esplorativa di VAF dell’1% (Figura V). La risposta MRD non è risultata significativamente correlata alla variante di IDH1, alla VAF o al numero di mutazioni basali.
Figura IV: Sopravvivenza globale nei due bracci di trattamento in base a negatività MRD (VAF: 0,1%)
Il profilo di sicurezza precedentemente riportato è stato confermato. Questi risultati di efficacia e sicurezza a lungo termine confermano il beneficio di ivosidenib-azacitidina in questa popolazione LAM difficile da trattare e supportano il suo utilizzo come standard di cura con il più lungo beneficio di sopravvivenza finora riportato per i pazienti con LAM con mutazione IDH1 non eleggibili a chemioterapia intensiva.
Figura V: Sopravvivenza globale nei due bracci di trattamento in base a negatività MRD (VAF: 1%)
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