Rilevanza clinica di piccoli sottocloni con TP53 mutato nella LLC

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) alla diagnosi, la presenza di sottocloni con mutazioni di TP53 di dimensioni ridotte, sotto la soglia del 20% delle cellule leucemiche, influenza significativamente il successivo decorso clinico della malattia. Questa dimostrazione dell’importanza prognostica di piccoli sottocloni leucemici identificati alla diagnosi viene da uno studio (Rossi D et al. Blood. 2014 Feb 5 [Epub ahead of print]) condotto in 309 pazienti con LLC di nuova diagnosi, nei quali metodiche di ultra-deep-next generation sequencing (NGS) sono state utilizzate per l’identificazione di cellule con TP53 mutato (fino 3 cellule mutate su ca. 1000 cellule wild type).

Complessivamente, tramite sequenziamento standard sono state identificate mutazioni di TP53 nel 9,0% dei pazienti (28/309). Sottocloni con mutazioni di TP53 (frequenza mediana dell’allele: 2,1%) non evidenziati dal sequenziamento standard sono stati identificati nel 5,8% (18/309) dei casi analizzati. I pazienti con sottocloni TP53-mutato presentavano lo stesso fenotipo clinico e la ridotta sopravvivenza dei pazienti con mutazioni clonali di TP53 (sopravvivenza globale a 5 anni, 46,3% e 34,6%, rispettivamente, verso 75,1% dei casi con TP53 non mutato). Inoltre, i sottocloni mutati identificati alla diagnosi, seguiti longitudinalmente, sono divenuti la popolazione leucemica predominante al momento della recidiva di malattia e hanno anticipato lo sviluppo di resistenza al trattamento chemioterapico.

«Le mutazioni di TP53 rappresentano un importante fattore prognostico di ridotta sopravvivenza e refrattarietà al trattamento nei pazienti con LLC», scrivono gli autori dello studio. «Tuttavia, ad oggi le informazioni sulla rilevanza clinica di queste alterazioni genetiche sono limitate alle lesioni evidenziabili con i metodi di sequenziamento classico (Sanger sequencing). I nostri dati dimostrano che tali metodiche classificano erroneamente come wild type circa il 5% dei pazienti con LLC di nuova diagnosi, sottostimando lo stato mutazionale di TP53 in circa il 30% dei casi con mutazioni del gene. Data la rilevanza clinica dei sottocloni mutati che possono essere identificati tramite ultra-deep-NGS, tale metodica dovrebbe essere considerata nella valutazione complessiva delle alterazioni di TP53 nei pazienti con LLC».

Fonte: Blood

PubMed link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24501221