Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli
Riarrangiamenti del gene della lisina-metiltransferasi 2A (KMT2A), localizzato sul cromosoma 11q23, sono presenti in circa il 10% delle leucemie acute (LA) nei bambini e negli adulti (sia in leucemie mieloidi che linfoidi e in LA a fenotipo misto-MPAL). Le LA con riarrangiamenti di KMT2A (KMT2Ar) sono associate a resistenza ai farmaci e a prognosi sfavorevole e la percentuale di questi pazienti ricaduti/refrattari (R/R) che raggiungono una ulteriore remissione completa (CR) dopo terapia di salvataggio è inferiore al 10% negli adulti.
Revumenib e’ un potente inibitore orale dell’interazione menina-lisina metiltransferasi 2A (KMT2A) che ha mostrato una promettente efficacia e sicurezza in uno studio di fase I su pazienti pesantemente pretrattati con LA KMT2Ar.
In questo lavoro (Issa GC et al, 2024), è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di revumenib in soggetti con LA R/R arruolati nella fase II di espansione dello studio AUGMENT-101, condotto in 22 Centri in 5 Paesi (id ClinicalTrials.gov: NCT04065399). I risultati della fase II di questo studio hanno consentito la registrazione FDA del farmaco.
Sono stati arruolati pazienti (adulti e pediatrici) con LA R/R KMT2Ar o NPM1 mutata. La maggior parte dei casi inseriti in studio aveva una LA mieloide (LAM) (78/94-83%) e il 47% aveva ricevuto 3 o piu’ linee di terapia (Tabella I).
Tabella I: Caratteristiche dei pazienti al baseline.
Revumenib è stato somministrato, al dosaggio di 276 mg (160 mg/m2 se peso <40 kg), 2 volte/die (ogni 12 h), in cicli di 28 giorni. In caso di concomitante somministrazione di forti inibitori di CYP3A4 la posologia del farmaco era ridotta a 163 mg x 2 volte/die (95 mg/m2 se peso <40 kg). Il trattamento con revumenib è proseguito per un massimo di 4 cicli in caso di non risposta, mentre nei casi responsivi è proseguito sino alla progressione/recidiva di malattia, alla comparsa di eventi avversi (AE) gravi o alla revoca del consenso. Una terapia di mantenimento con revumenib, dopo trapianto allogenico (Allo-SCT), era consentita e poteva essere proseguita sino a progressione della malattia o a tossicità grave.
Gli end point primari dello studio erano il tasso di CR o di CR con recupero ematologico incompleto (CRh) e la tollerabilità del trattamento. La sicurezza è stata valutata in tutti i 94 pazienti trattati; l’efficacia è stata valutata in quelli (54) con riarrangiamento KMT2A confermato a livello centralizzato. L’analisi di efficacia della coorte di pazienti con LA R/R NPM1 mutata è in corso al momento della pubblicazione del presente lavoro.
Dal 1° ottobre 2021 al 24 luglio 2023, sono stati trattati 94 pazienti con età mediana di 37 anni. Nei pazienti valutabili per l’efficacia (57 casi), il tasso di CR+CRh è stato del 22,8% (95% CI, 12,7-35,8), superando l’ipotesi nulla del 10% definita per protocol (p = 0,0036). Il tasso di risposta complessivo (ORR) è stato del 63,2% (95% CI, 49,3-75,6). Le risposte erano rapide, con un tempo mediano alla prima risposta di 0,95 mesi. Il 68% dei pazienti in CR risultavano anche MRD negativi. Le risposte sono state ottenute in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli precedentemente sottoposti ad Allo-SCT. I dati di efficacia sono dettagliati nella Tabella II.
Tabella II: Efficacia.
Gli AE sono stati valutati sull’intera popolazione di 94 pazienti trattati. Gli AE piú comuni, di grado ≥3, hanno incluso neutropenia febbrile (37,2%), sindrome da differenziazione (16,0%) e prolungamento del QTc (13,8%). I dati di tossicità e i piú comuni AE sono riportati in dettaglio nella Tabella III. Il tasso di sospensione definitiva del trattamento con revumenib, per tossicità, è stato del 12,8%.
Tabella III: Tossicità.
Nella Figura I è riportata la probabilità sopravvivenza (OS) dei 57 pazienti trattati KMT2Ar e valutati per efficacia. In questi, dopo un follow-up mediano di 6,1 mesi (range, 0,3-18,6) la OS mediana era di 8 mesi (95% CI 4,1-10,9).
Figura I: OS dei pazienti con LA KMT2Ar valutati per efficacia.
In conclusione, questo studio evidenzia che Il trattamento con revumenib determina tassi di CR o CRh che superano i tassi di CR comunemente attesi per i soggetti con LA R/R KMT2Ar (22,8% vs 10%; p = 0,0036) e un ORR del 63,2%. Inoltre, il profilo di sicurezza è risultato prevedibile senza AE inattesi gravi e con una percentuale di sospensioni definitive del trattamento, per AE, contenuta (12,8%). Questi risultati suggeriscono che la monoterapia con revumenib rappresenta una valida opzione terapeutica per pazienti R/R con LA KTM2Ar offrendo un beneficio clinico superiore a quello delle terapie attualmente disponibili per questi casi.
Fonte:
Post associati
Sei già iscritto a Ematologia in Progress? |
|
Attenzione: Ematologia in Progress è strettamente riservato a un pubblico di addetti ai lavori: Medici, Specialisti, Specializzandi, Biologi, Studenti di Medicina. Proseguendo nella navigazione auto-certifichi di appartenere a una delle suddette categorie. |
