Trattamento con cellule CAR-T nei linfomi
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29 Aprile 2020

Report del primo questionario effettuato nell’ambito del CAMPUS CLL

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A cura di Antonio Cuneo, Robin Foà, Enrica Orsini

 

Coordinatori Scientifici del Campus CLL: Antonio Cuneo, Robin Foà.

Coordinatori dei Gruppi di Lavoro: Fabio Efficace, Valter Gattei, Anna Guarini, Luca Laurenti, Francesca Mauro, Roberto Marasca, Livio Trentin.

Con il contributo di: Ilaria Angeletti, Federico Chiurazzi, Giovanni Del Poeta, Lorenzo De Paoli, Maria Rosaria De Paolis, Enrico Derenzini, Lucia Farina, Angela Ferrari, Massimo Gentile, Daniela Gottardi, Alessandro Gozzetti, Adalberto Ibatici , Monica Leone, Luciano Levato, Monica Maccaferri, Lara Malerba, Monia Marchetti, Marina Motta, Roberta Murru, Laura Nocilli, Jacopo Olivieri, Lorella Orsucci, Daniela Pietrasanta, Francesca Maria Quaglia, Francesca Re, Gianluigi Reda, Gian Matteo Rigolin, Lydia Scarfò, Vittorio Stefoni, Marzia Varettoni.

 

Introduzione

In linea con quanto riportato nella presentazione di Ematologia in Progress e COVID-19, che spiegava i motivi di questa iniziativa e le attività intraprese e in divenire, ed in linea con quanto già fatto all’interno del Campus ALL, i coordinatori dei 7 Gruppi di Lavoro del Campus CLL in una TC hanno deciso di preparare un questionario che è stato inviato a tutti i Centri che in Italia partecipano al progetto Campus CLL. La risposta è stata immediata da quasi tutti centri e in una nuova TC si è deciso di riassumere in un report quanto è emerso dal questionario. Una fotografia della situazione in tutto il paese nella prima metà di aprile su una importante casistica di LLC (oltre 9000 casi). Chiaramente, la situazione è in divenire e cercheremo di aggiornare i lettori di Ematologia in Progress di ogni rilevante evoluzione.

Qui di seguito vengono riassunti i punti più rilevanti che sono emersi da questo primo questionario

La leucemia linfatica cronica (CLL), oltre ad essere la forma di leucemia più diffusa nel mondo occidentale, colpisce prevalentemente una popolazione anziana, ed è associata a difetti immunitari che aumentano la suscettibilità alle infezioni. L’attuale gravissima diffusione della pandemia di COVID-19 in Italia pone quindi i soggetti affetti da CLL in una doppia situazione di rischio potenziale, in relazione alle loro caratteristiche individuali ed alla drammatica emergenza che sta colpendo il sistema sanitario e le risorse ospedaliere.

La situazione attuale dei pazienti con CLL di fronte alla crisi da COVID-19 nei Centri italiani, la proporzione dei pazienti con positività al virus, le ricadute dell’emergenza ospedaliera sulla loro gestione diagnostica e terapeutica, e le misure di sorveglianza in atto sono le problematiche che il Campus CLL ha pensato di indagare con un breve questionario on line fra i Centri partecipanti.  Il questionario, comprendente 20 domande, è stato compilato da 33 Centri di Ematologia, diffusi su tutto il territorio nazionale. I risultati ottenuti, riportati qui di seguito, offrono un quadro generale della gestione dei pazienti con CLL e dell’emergenza in corso da parte dei Centri italiani, di potenziale utilità ai fini di ottenere una fotografia della situazione attuale e, in prospettiva, per fungere da base alla produzione di indicazioni comuni, particolarmente necessarie in un’emergenza che necessita ancora di una standardizzazione nelle procedure cliniche da seguire.

Prevalenza dei casi di COVID-19 fra i pazienti con CLL. La prima area di indagine ha riguardato la situazione epidemiologica dell’infezione da COVID-19 fra i pazienti con CLL, un ambito nel quale vi è al momento una carenza pressoché assoluta di dati. I 33 Centri partecipanti all’indagine rappresentano un campione significativo della situazione nazionale, riportando un totale di 9.330 pazienti con CLL seguiti (con un range variabile da meno di 100 a più di 700 pazienti per Centro), pari a circa un terzo dell’intera popolazione nazionale (circa 27.000 pazienti con CLL in Italia). Fra questi, è stato riportato un totale di 47 pazienti risultati COVID-positivi (da 0 a 11 pazienti positivi per Centro), con un rapporto di 1 caso ogni 198 pazienti circa. Una prevalenza, quindi, apparentemente bassa, nonostante le caratteristiche di rischio della popolazione analizzata, per età e malattia di base, ma che ovviamente potrebbe risentire di un numero non quantificabile di pazienti asintomatici e quindi non testati. Rimane il dato, comunque, in una popolazione costituita da pazienti seguiti clinicamente con attenzione (improbabile la non-registrazione di pazienti con sintomi evidenti), di un numero molto basso di pazienti sintomatici.

Procedure di sorveglianza e isolamento dei pazienti. Riguardo al punto cruciale dei criteri seguiti per l’esecuzione dei tamponi diagnostici, nei pazienti con CLL attualmente non ricoverati, 23/33 Centri interpellati hanno dichiarato di testare per COVID-19 solo i pazienti con febbre e/o sintomi respiratori e/o in caso di contatto con un soggetto positivo. Nove/33 Centri eseguono invece il test anche prima dell’inizio della terapia e 1 Centro prima dell’inizio di ogni ciclo di terapia. Nessun Centro ha dichiarato di testare sempre tutti i pazienti per COVID-19 prima della visita.

Alcune domande hanno anche indagato l’esistenza o meno di percorsi gestionali adeguati (triage dedicato) e conformi alle norme di distanziamento sociale, nei Day Hospital (DH) e negli ambulatori destinati ai pazienti immunodepressi. Sul totale dei 33 Centri, 30 hanno dichiarato di eseguire un triage apposito sui pazienti che afferiscono agli ambulatori o al DH per identificare i soggetti sintomatici, che devono eseguire il tampone in un’area dedicata. Rimangono comunque 3 Centri che non eseguono alcun triage. Gli spazi utilizzati per visitare i pazienti asintomatici che afferiscono agli ambulatori o al DH consentono di rispettare le norme di distanziamento in 30/33 Centri (dei quali in 2 scaglionando i pazienti), mentre 3 Centri dichiarano che gli spazi a disposizione non consentono il distanziamento.

Nella maggioranza dei casi (30/33 Centri) il ricovero dei pazienti con CLL COVID-positivi avviene tramite trasferimento in una unità COVID. Due Centri utilizzano invece il ricovero in Ematologia in camera singola e 1 Centro il ricovero in camera singola a pressione negativa in altro reparto.

Misure di protezione e sorveglianza sul personale sanitario. Il questionario ha poi indagato la pratica corrente nei diversi Centri circa l’utilizzo dei dispositivi di protezione individuale, in particolare le mascherine, da parte del personale sanitario. Nella grande maggioranza dei Centri (28/33) nella gestione dei pazienti affetti da CLL COVID-negativi vengono utilizzate esclusivamente le mascherine chirurgiche, mente solo 5 Centri riportano l’uso di mascherine FFP2.

Le procedure in atto per la sorveglianza del COVID-19 sul personale sanitario mostrano una notevole eterogeneità territoriale. In caso di sintomatologia o contatto con un caso positivo screening periodico. Il personale asintomatico è più spesso non testato. In 5 centri viene testato, senza ulteriori dettagli, in 2 centri una volta, in 2 centri due volte a breve distanza, in 1 centro in modo periodico e in 1 centro ogni 15 giorni.

Impatto dell’emergenza COVID-19 sulla gestione laboratoristica dei pazienti ematologici. Un punto dolente dell’attuale situazione emergenziale è quello della gestione ospedaliera dei pazienti non-COVID, specie di categorie che richiedono un’alta intensità di procedure diagnostiche e terapeutiche come i pazienti oncologici ed ematologici, a causa del considerevole drenaggio di risorse di personale e attrezzature necessario per fronteggiare l’epidemia virale. Alla richiesta di indicare se avessero registrato difficoltà a eseguire un adeguato work-up diagnostico (citogenetica, biologia molecolare) rispetto allo standard, 28/33 Centri hanno risposto negativamente, mentre 5 Centri hanno riportato difficoltà.

A questo proposito, il questionario ha anche voluto indagare se vi potesse essere una problematica legata a un possibile deficit di personale laboratoristico destinato sia alla pratica diagnostica e sia alla ricerca nell’ambito della CLL, in particolare per eventuali restrizioni imposte al personale universitario senza un contratto a tempo indeterminato (ricercatori, assegnisti di ricerca, dottorandi, borse di studio). Per quanto riguarda l’attività diagnostica, in 5 Centri i contrattisti non sono ammessi alle attività diagnostiche e in 8 lo sono solo in caso di comprovate e indifferibili esigenze diagnostiche. In 2 Centri viene riportata una rotazione del personale, per un totale di 15/33 Centri nei quali l’emergenza COVID ha avuto un impatto sull’attività diagnostica di laboratorio. In 17/33 Centri non vengono invece riportati cambiamenti significativi. Un centro non ha attività di laboratorio in proprio. Relativamente all’attività di ricerca, in 4 Centri il personale universitario contrattista non frequenta i laboratori, in 9 va in laboratorio solo per esigenze indifferibili (ad es. per il mantenimento delle linee cellulari o per la cura degli animali da esperimento) e in 7 è stata adottata una rotazione per il rispetto del distanziamento. Complessivamente, quindi sono 20/33 i Centri che riportano restrizioni dell’attività di ricerca, mentre solo in 11/33 Centri non vi sono stati cambiamenti significativi. Due centri non hanno borsisti.

Impatto dell’emergenza COVID-19 sulla gestione clinica dei pazienti con CLL. Una possibile conseguenza dell’emergenza COVID-19 è quella delle mancate o ritardate diagnosi di CLL, legate al differimento di molti controlli medici ed alla riluttanza della popolazione ad accedere alle strutture sanitarie. Interrogati in proposito, 20/33 Centri hanno dichiarato di avere in effetti notato nell’ultimo mese una riduzione di incidenza delle nuove diagnosi di CLL, mentre nessuna variazione viene riportata in 13 Centri.

Le visite di controllo dei pazienti che non devono eseguire terapia sono state eseguite solo telefonicamente in 3 Centri, mentre nei restanti 30 Centri i pazienti hanno inviato le analisi per email o per fax e sono poi stati ricontattati telefonicamente.

Relativamente ai possibili ritardi nell’esecuzione dei cicli terapeutici, ben 24/33 Centri dichiarano di aver rimandato l’inizio di nuove terapie quando possibile. Un Centro ha rimandato le terapie soltanto in pochissimi casi, 1 Centro riporta una valutazione caso per caso, e in soli 7 Centri l’emergenza COVID non ha avuto ripercussioni sull’inizio delle nuove terapie. Circa le terapie in corso, invece, queste sono state rimandate, quando possibile, in 7 Centri, mentre 1 Centro ha sospeso il solo rituximab e 1 Centro ha ridotto le visite e proceduto a dispensare i farmaci presso le farmacie del domicilio. In 24/33 Centri non vi sono stati ritardi nella gestione delle terapie in corso.

Accanto all’esecuzione dei trattamenti terapeutici, l’attuale situazione di emergenza ha avuto ripercussioni significative anche sulla valutazione della risposta, che è stata rimandata e non effettuata in 9 Centri, posticipata ma poi comunque effettuata in 1 Centro, ed eseguita come programmata in 23/33 Centri.  Circa i possibili problemi relativi ai farmaci soggetti a monitoraggio AIFA, e relativa consegna al paziente, in 16 Centri non vi sono state modificazioni ed il Centro è riuscito nella normale distribuzione attraverso la farmacia, mentre 5 Centri sono ricorsi al recapito a domicilio dei pazienti, in 2 centri i farmaci sono stati distribuiti dal medico per evitare assembramenti in farmacia ed in 10 Centri è stata fornita una copertura per più mesi.

Di particolare interesse sono le possibili conseguenze dell’emergenza sull’arruolamento dei pazienti all’interno dei protocolli clinici per la CLL e sull’esecuzione dei relativi controlli. Solo 10/29 Centri con protocolli attivi hanno dichiarato che l’attuale situazione associata alla pandemia di COVID-19 non ha avuto ripercussioni sull’attività dei protocolli clinici per la CLL, mentre in 8 Centri non sono stati effettuati arruolamenti perché bloccati o rallentati delle CRO, e 5 Centri non hanno arruolato nuovi pazienti per scelta del medico o del paziente; 5 Centri hanno riportato problemi nel continuare a seguire i pazienti arruolati. Relativamente ai protocolli in corso, 10 Centri (fra quelli che avevano protocolli in corso) si sono adattati al decreto AIFA che permetteva ai pazienti di eseguire analisi al di fuori del Centro che aveva attivato il trial, mentre 2 Centri dichiarano di non averlo fatto.

Infine, riguardo alla possibile scarsità di sangue ed emoderivati conseguente al calo delle donazioni, dalle risposte ottenute risulta che 16/33 Centri non hanno subito variazioni nell’impiego di sangue ed emoderivati, in 15 Centri è stata segnalata la necessità di limitarne l’uso per la carenza di donatori, mentre in 2 Centri è stata segnalata la presenza di donatori divenuti positivi dopo la donazione.

 

L’analisi di questi dati, relativi ad una casistica di più di 9.000 pazienti con CLL, altamente rappresentativa dell’intero territorio nazionale, permette di ottenere informazioni importanti sull’impatto attuale della pandemia da COVID-19 sulla gestione clinica di questi pazienti. Va innanzitutto sottolineato l’apparente basso numero di casi di COVID-19 (47/9.330), particolarmente sorprendente se si considera il potenziale alto rischio presentato da questa popolazione, caratterizzata da un’età mediana elevata e da un generale stato di immunosoppressione.  Va anche ricordato, tuttavia, che la maggioranza dei Centri interpellati esegue tamponi (nei pazienti non ricoverati, presumibilmente la grande maggioranza di quelli affetti da CLL) solo in presenza di sintomi o contatti a rischio. Complessivamente, l’impatto dell’emergenza in corso sulla gestione dei pazienti con CLL appare significativo, in termini di identificazione dei nuovi casi (la riduzione delle analisi di controllo può portare a diagnosi eseguite in fase più avanzata), problemi nel work up diagnostico (non generalizzati, ma presenti comunque in 4 Centri su 33), e riduzione delle visite di controllo nei pazienti non in terapia (non eseguite nella maggior parte dei Centri e sostituite da contatti telefonici). Ripercussioni importanti sono evidenti anche sull’esecuzione delle terapie stesse, con più del 70% dei Centri che hanno rimandato l’inizio di nuove terapie e il 24% di questi che ha rimandato o modificato anche le terapie in corso quando possibile. Anche la valutazione della risposta post-terapia ha subito ritardi in una proporzione significativa dei Centri (30%), con possibili ripercussioni anche sui protocolli clinici in corso, che risentono anche di un ridotto/azzerato arruolamento o di difficoltà nel seguire i pazienti arruolati in più della metà dei Centri. Infine, come già emerso in altri questionari sull’argomento, rimane la grande problematica dei test di sorveglianza del COVID-19 sul personale sanitario, non eseguiti in circa la metà dei casi e che mancano di standardizzazione nei criteri di somministrazione. Nel complesso, una fotografia dettagliata della realtà dei Centri ematologici italiani al picco dell’epidemia di COVID-19, in particolare in relazione alla gestione dei pazienti con CLL, che potrà essere ulteriormente approfondita con una più precisa caratterizzazione biologica e clinica dei 47 casi individuati di pazienti con CLL COVID-positivi.

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